Primārā žults ciroze

OMSK VALSTS MEDICĪNAS AKADĒMIJA

SĒDI VADA: Slimnīcu terapija ar endokrinoloģijas kursu

Vadītājs Nodaļa: MD, profesors Sovalkin V.I.

Lektors: PhD, Ass. Smirnova L.M.

Pacienta diagnozes un ārstēšanas pamatojums:

Gončarovs Sergejs Vladimirovičs, 49 gadi (23.11.1964.)

Primārā slimība: Primārā žults ciroze, izstrādātā klīniskā kursa posms.

Galvenās diagnozes komplikācijas:. Metabolisma kardiomiopātija. CHF 1. FC 1

Vienlaicīga patoloģija: Hronisks holecistīts, paasinājums. Hronisks pankreatīts. Cistas ķermeņa aizkuņģa dziedzeris. Hronisks gastrīts, pasliktināšanās. Hroniska duodenīta, paasināšanās. Divkāršā resnās zarnas slimība: vairāki resnās zarnas divertikula. Hroniskas hemoroīdi. Labās plaušu augšējās daivas pēc iekaisuma fibroze. DN 0-1.

604 grupa, Vispārējās medicīnas fakultāte.

Diagnostikas diferenciāldiagnoze un pamatojums

Klīniskajā attēlā par šo slimību var atšķirt šādus sindromus:

- Holestāzes sindroms: vidēji intensīvas ādas nieze, ko pastiprina vakars, āda ir dzelte; B / x asins analīzes no 2014. gada 2. februāra - AlAT 96 vienības / l., ALP 547 vienības / l.

- Sāpes vēderā: sāpes vēderā, galvenokārt labajā čūlas reģionā.

Galvenais sindroms.

Svins šajā konkrētajā gadījumā ir holestāzes sindroms Šis sindroms rodas, ja ir obstrukcija ar epilatoriskiem žultsvadiem, primārais sklerozējošais holangīts, hronisks vīrusu hepatīts, autoimūns hepatīts un primārā žults ciroze. Šajā sakarā pacienta slimība Goncharova S.V. vajadzētu diferencēt:

Primārais sklerozējošais holangīts un obstrukcija extrahepatic žultsvadiem. Veicot endoskopisko holangiogrāfiju 2005. gadā. nav saņemti dati diagnozes apstiprināšanai.

Hronisks vīrusu hepatīts. Jāapstiprina laboratorija. HbsAg un aHCV asins analīzes no 2014. gada 2. aprīļa: aHCV- negatīvs. HbsAg - negatīvs.

Autoimūns hepatīts. Diagnoze ir apstiprināta laboratorija. 2008. gada aptaujas rezultāti par autoimūnā hepatīta marķieriem ir negatīvi.

Primārā žults ciroze.

Viņi saka, ka par labu primārajai biliara cirozei laboratorijas un instrumentālo pētījumu dati: - B / x asinsanalīze no 02.21.2014. holesterīns - 7,06 mmol / l, AlAT 96 e / l., ALP 547 vienības / l, GGT 263 vienības / l. - 2008. gadā pozitīvs rezultāts tika iegūts, testējot M2 antigēnu

Pēc diferenciālās diagnozes par uzraudzīto pacientu slimību Goncharova S.V. noteikt šādu klīnisko diagnozi:

Primārā slimība: Primārā žults ciroze, izstrādātā klīniskā kursa posms.

Galvenās diagnozes komplikācijas:. Metabolisma kardiomiopātija. CHF 1. FC 1

Diagnostikas pamatojums

Diagnostika "Primārā žults ciroze»Apstiprināt:

-sūdzības: sāpes sāpēs pareizajā hipohondrijā ar apstarošanu apakšējā mugurā, pastiprinātas pēc ēšanas, ādas nieze, mērena intensitāte, ko pastiprina vakars, vispārējs vājums, nogurums

-laboratorijas un instrumentālo pētījumu metožu dati: -B / x asins analīze no 02.21.2014. holesterīns - 7,06 mmol / l, AlAT 96 e / l., ALP 547 vienības / l, GGT 263 vienības / l. - 2008. gadā pozitīvs rezultāts tika iegūts, testējot M2 antigēnu

Mēs ārstējam aknas

Ārstēšana, simptomi, zāles

Primārās biliaras cirozes vēsture

,,,., (120),, (37.2 0),.. 10 2., 2-3.

2015. gads (120).. (,) (). (10 2).,,.. - 2,5, 42, 63,; -,; Iii..

.. -.. 18.... 15 : - Ի., 8-, 30, 1, 28. 8 (, 2, 4).... 20 5, 2. 50.

..., 160, 60. = 23/2 ()... 36.2.... 4 ().., -.

2. -, 14 * 8.2 * 7, 12.0; 6,62,

3. - (14 * 8.2 * 7) (13.4-7.02).

5. -: (70.4 /), (89.1 /), (262 /).

6. () -,,, (462 /) (5.63 /),, (262 /).

Rp: Caps. Omeprosoli 0,02

Rp: Caps. Veroshperoni 0.1

Rp: Caps. Urodesi 0,25

Rp: Dr. Pankriatini 25 ED

Rp: Sol. Sterofundini 500ml

Rp. Anaprilini 0.04

Rp: Sol. Furosimidi 100 ml

IU 22 X matrica..1403

: 14,0 (N 15) 12,0 (N 12,5) 8,2 (N 10) 6,62 (N 5 - 6)

: 2,35 (N 3,0), 1,6 (N 2,0), 1,8 (N 3,5)

, 13,4 * 7,02 (N 12,0 * 5,5)

. 28.23 / (28.00 - 44.00)

76,60 / (65.00 - 85.00)

.. 32.40 [>] / (1.70 - 20.00)

SLA / LP IgG 4.60 / (0.00 - 20.00);

-2 87,80 [>] / (0.00 - 10.00);

LKM-1 IgG 5.70 / (0.00 - 20.00);

. / 3/3 - (4),, 0.3. 12..

.. 36.7.. 100,,,,,.. 2-3... 130/80..., 17 /., 72./.....

.. 36.6.. 130/80..., 18 /., 79./..... 109.

: 87,7 / (0,0-31,0), 63,8 / (0,0-34,0), 255 / (5-39), 462 / (30-120). / 32,4 (1,7-20,0) / 13,7 (0,0-4,6), 6,91 / (0,0-5,3)

2. Caps. Omeprosoli 0,02

Caps. Veroshperoni 0.1 2 3 /.

4. Caps. Ursodesi 0,25 1 3 /.

5. Dr Pankriatini 25 ED 2 3 /.

6. Sol. Sterofundini 500ml 1 /.

7. - Tab. Anaprilini 0.04 2

8. Sol. Furosimidi 100ml 1 /

.. 36.7.. 135/80..., 18 /., 74./..... 92

:.. Iii. : -2 87,8 / (0.0-10.00).

01.09.2015 11.09.2015 (-) -. : (, III.,), I. ) -,: (,,, (2015.,.,. () (.).,.... - 2.5, 42, 63,; -,: III.,.,.)). : (), - (), (), (), - (), (), ()....

4.: (0,4 1 + 1 + 0) (. 2 3) 2, 2.

6. 1 3 7 - 0,5 2 2 / 0,5 1 2 /,: 1 2 15 2 2/2.

8. - (.) 0,01 2 (55) (100/60).

9.: () 300 / + 40-80 /. - 100-150 /, 40-80 2-3.

10. (-) 1., 200, 3,, 10.

Lasiet vairāk

Ierakstīt navigāciju

Pievienot komentāru Atcelt atbildi

Atrast mūs

Adrese
123 Main Street
Ņujorka, NY 10001

Pulksteņi
Pirmdiena - piektdiena: 9: 00–17: 00
Sestdienās un svētdienās: 11: 00-15: 00

Par vietni

Var būt lieliska vieta, kur iepazīstināt sevi, savu vietni vai izteikt pateicību.

Par rakstu

Citēšanai: Kaplan MM, Gershvin M.E. Primārā žults ciroze // krūts vēzis. 2007. №23. P. 1747

Primārā žults ciroze (PBC) ir lēni progresējoša autoimūna aknu slimība, kas rodas galvenokārt sievietēm. Visbiežāk žults ciroze attīstās vecumā no 40 līdz 50 gadiem un ļoti reti cilvēkiem, kas jaunāki par 25 gadiem. Histoloģiskā izmeklēšana liecina par iekaisuma izmaiņām portāla traktos un intrahepatisko žultsvadu automātisko iznīcināšanu. Tas noved pie žults plūsmas pasliktināšanās un toksisku vielu aizkavēšanās aknās, kas izraisa aknu darbības, fibrozes, cirozes un aknu mazspējas samazināšanos.
Primārajā biliara cirozē parādās anti-mitohondriju antivielas (90–95% pacientu), bieži ilgi pirms pirmajām slimības klīniskajām pazīmēm. Neizskaidrojamu primārās biljarda cirozes iezīme, tāpat kā daudzās citās autoimūnās slimībās, ir tā, ka, neskatoties uz mitohondriju klātbūtni visās ķermeņa šūnās, patoloģiskais process attiecas tikai uz aknām. Mitohondriju antigēni, antivielas, kas tiek ražotas primārajā biliara cirozē, ir labi noskaidrotas [1].
Klīniskais attēls
Primāro žults cirozi pašlaik diagnosticē daudz agrāk nekā iepriekšējos gados (diagnozes brīdī 50–60% pacientu nav klīnisku izpausmju) [3,4]. Visbiežāk sastopamās agrākās sūdzības ir vājums un nieze [5], attiecīgi 21% un 19% pacientu [6,7]. Nelieli simptomi vairumā pacientu attīstās 2–4 gadu laikā pēc slimības sākuma, bet aptuveni trešdaļai pacientu daudzus gadus nav klīnisku izpausmju [4,6]. Trūkums vērojams 78% pacientu, un tas ir svarīgs invaliditātes cēlonis [8,9]. Vājības intensitāte nav atkarīga no aknu pārmaiņu pakāpes, un pašlaik nav efektīvas metodes to ārstēšanai. Niezes parādīšanās (20–70% gadījumu) [10] parasti ir pirms dzelte pirms mēnešiem vai gadiem. Nieze var būt lokalizēta vai vispārīga. Tas parasti ir izteiktāks naktī un bieži palielinās, saskaroties ar vilnu un citiem audiem, kā arī siltumā. Niezes cēloņi nav zināmi, bet endogēniem opioīdiem var būt nozīmīga loma tās attīstībā. Smagums pareizajā hipohondrijā ir aptuveni 10% pacientu [11].
Arī pacientiem ar primāro biljarda cirozi bieži rodas hiperlipidēmija, hipotireoze, osteopēnija un autoimūnās slimības, tostarp Sjogrena sindroms un sklerodermija [12]. Portāla hipertensija parasti attīstās slimības beigu stadijās, malabsorbcija, taukos šķīstošo vitamīnu un steatorrhea nepietiekamība tikai smagās formās. Retos gadījumos pacientiem nāk ascīts, aknu encefalopātija vai asiņošana no barības vada paplašinātām vēnām [13]. Aknu vēža biežums ir palielināts pacientiem ar ilgstošu primāro žults cirozi [14]. Citas slimības, kas saistītas ar primāro žults cirozi, ir intersticiāla pneimonija, celiakija, sarkoidoze, nieru tubulāro acidoze, hemolītiskā anēmija un autoimūna trombocitopēnija.
Vispārēja pacientu pārbaude bez simptomiem parasti neatklāj iezīmes, tomēr slimības progresēšanas laikā var parādīties ādas pigmentācija, nevi un skrāpējumi. Xantelasma novēroja 5–10% pacientu, bet hepatomegālija - 70%. Agri splenomegāliju novēro reti, bet var attīstīties slimības progresēšanas laikā. Dzelte ir arī vēlu izpausme. Progresīvos posmos var rasties ekstremitāšu, ascītu un tūskas laikmetējošo un tuvāko muskuļu atrofija.
Primārās žults cirozes diagnozei pašlaik ir trīs kritēriji: antimitohondriālo antivielu klātbūtne asins serumā, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (īpaši sārmainās fosfatāzes) ilgāk par 6 mēnešiem un raksturīgas histoloģiskas izmaiņas aknu audos. Par varbūtēju diagnozi ir nepieciešami divi no trim uzskaitītajiem grozījumiem, gala gadījumā visi trīs. Daži eksperti uzskata, ka aknu biopsijas veikšana nav nepieciešama. Tajā pašā laikā šīs biopsijas ļauj noteikt procesa stadiju, kā arī dod iespēju novērtēt ārstēšanas efektivitāti laika gaitā. Anti-mitohondriju antivielas nav klāt 5–10% pacientu, bet citādi tām nav atšķirību no klasiskās slimības formas.
Morfoloģiskās izpausmes
Primārā žults ciroze ir sadalīta četros histoloģiskos posmos. Jāatzīmē, ka pat saskaņā ar vienu biopsiju pacientam vienlaicīgi var būt visu četru posmu pazīmes. Tajā pašā laikā diagnoze ir noteikta visnopietnākajos pašreizējos posmos. Primārajai biliārajai cirozei raksturīga asimetriska iznīcināšana žultsvados portāla triādes (1. attēls). Pirmajā posmā iekaisums aprobežojas ar portāla triadu, otrajā vietā samazinās parasto žultsvadu skaits, un iekaisuma process pārsniedz portāla trijniekus apkārtējā parenhīzā. Trešajā posmā parādās šķiedru septa, kas apvieno portālu triadus un ceturtajā posmā tipisku histoloģisku cirozes attēlu ar reģenerācijas vietām.
Klīniskais kurss un prognoze
Pašlaik pacienti ir daudz ticamāki nekā agrāk, diagnozes laikā klīniskās izpausmes nav [15]. Iepriekšējās ārstēšanas sākumā prognoze ir uzlabojusies. Pētījumos, kas veikti pirms vairākām desmitgadēm, kad nebija efektīvas ārstēšanas, tika iegūti dati par dzīvildzi, kas liecina par ļoti sliktu prognozi. Tagad lielākā daļa pacientu ar primāro biliaro cirozi tiek ārstēti ar ursodiolu [16,17], tiek izmantotas arī citas zāles [18–20]. Ne mazāk kā 25–30% pacientu ar primāro biliaro cirozi ir augsta ursodiola efektivitāte [21], ko raksturo bioķīmisko parametru normalizācija un aknu morfoloģiskā attēla uzlabošanās. Vismaz 20% pacientu, kas saņem ursodiolu, 4 gadu laikā un dažos pat 10 vai vairāk gados nav slimības progresēšanas histoloģiskas pazīmes [22]. Nesenā pētījumā, kurā bija iekļauti 262 pacienti ar primāro biliaro cirozi, kuri vidēji 8 gadus saņēma ursodiolu, slimības 1. un 2. stadijas pacientu izdzīvošana neatšķīrās no vispārējās populācijas [23].
Tomēr slimības sākumposmā nav konstatēti ne visi pacienti ar primāro žults cirozi, tāpēc ārstēšanas efektivitāte ir samazināta [24]. Piemēram, iepriekš minētajā pētījumā pacienti ar slimības 3. un 4. pakāpi bija būtiski palielinājušies (līdz 2,2) salīdzinājumā ar vispārējo iedzīvotāju relatīvo nāves vai aknu transplantācijas risku, neraugoties uz ārstēšanu ar ursodiolu [23]. Pētījumā, kurā bija iekļauti 770 pacienti no Ziemeļanglijas, kuriem no 1987. līdz 1994. gadam bija diagnosticēta primārā biliara ciroze, vidējais paredzamais dzīves ilgums vai laiks līdz aknu transplantācijai bija tikai 9,3 gadi [6], nepārsniedzot aprēķināto rādītāju. pacientiem, kuri nesaņēma ārstēšanu [25]. Diagnozes laikā nebija atšķirības starp paredzamo mūža ilgumu pacientiem ar slimības klīniskām izpausmēm un bez tām (tas neatbilst citu pētījumu rezultātiem, kuros pacientiem bez simptomiem bija ievērojami ilgāks paredzamais dzīves ilgums) [3.28]. Faktori, kas samazināja izdzīvošanu, bija dzelte, neatgriezeniski žultsvadu bojājumi, ciroze un citu autoimūnu slimību klātbūtne. Divos pētījumos vidējais laiks līdz slimības progresēšanai no 1. vai 2. posma līdz cirozei pacientiem, kuri nesaņēma zāles, bija no četriem līdz sešiem gadiem [22,29]. Pacientiem ar cirozi seruma bilirubīna līmenis sasniedza 5 mg / dl (35,5 µmol / L) apmēram 5 gadu laikā. Ne antimitohondriālo antivielu klātbūtne, ne titrs nebija saistīts ar slimības progresēšanu, pacienta izdzīvošanu un ārstēšanas efektivitāti [30].
Etioloģija
Epidemioloģiskie un ģenētiskie faktori
Primārā žults ciroze ir visizplatītākā Ziemeļeiropā. Tās biežums dažādos reģionos ir ļoti atšķirīgs - no 40 līdz 400 miljoniem [31–33]. Primārā žults ciroze ir daudz biežāk sastopama tuvākajos radiniekos nekā vispārējā populācijā. Pieejamie dati liecina, ka 1–6% pacientu ir vismaz viens ģimenes loceklis, kas cieš no šīs slimības (visbiežāk šāda saikne ir mātes un meitas un māsas māsu pāros) [34]. Monozigotajos dvīņos atbilstība primārajai biliara cirozei ir 63% [35]. Tajā pašā laikā, atšķirībā no vairuma citu autoimūnu slimību, primārā biliara ciroze nav saistīta ar jebkādiem galvenās histocompatibilitātes kompleksa alēļiem [36]. Turklāt, izņemot palielinātu D vitamīna receptoru gēnu polimorfismu, citi ģenētiskie faktori, kas saistīti ar primārā biliaro cirozes biežumu, netika konstatēti [37,38]. Sieviešu un vīriešu attiecība starp pacientiem ir 10: 1. Atšķirībā no sklerodermijas primārais žults ciroze nav saistīta ar augļa attīstības traucējumiem [39], bet jaunākie dati liecina, ka sieviešu izplatība slimnieku vidū ir X hromosomas monosomijas biežuma palielināšanās limfoidās šūnās [40].
Vides faktori
Molekulārā imitācija, kā uzskata lielākā daļa pētnieku, ir iespējams mehānisms autoimūnu procesu attīstībai pacientiem ar primāro biliaro cirozi [41]. Baktērijas, vīrusi un ķimikālijas var būt potenciāli cēlonis. Vislielākā interese attiecas tikai uz baktērijām, īpaši Escherichia coli, jo ir dati par palielinātu urīnceļu infekciju sastopamību pacientiem ar primāru žults cirozi un mitohondriālo autoantigēnu pastāvību. Antivielas pret cilvēka piruvāta dehidrogenāzes kompleksu reaģē ar analogo E. coli fermentu kompleksu.
Mēs esam pētījuši gramnegatīvās baktērijas Novosphingobium aromaticivorans [42]. Šī baktērija pievērsa mūsu uzmanību vairāku iemeslu dēļ: tā ir izplatīta vidē; ir četras lipoila molekulas, kas ir ļoti līdzīgas cilvēka lipoilētiem autoantigēniem; var konstatēt, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju aptuveni 20% cilvēku; metabolizēt estrogēnus uz aktīvu estradiolu. Pacientiem ar primāro biliaro cirozi antivielu titri N. aromaticivoransrans lipoil molekulām ir aptuveni 1000 reizes augstāki nekā E. coli lipoil molekulām; Šādas antivielas var noteikt gan pacientiem, kam nav simptomu, gan pacientiem, kas ir slimības sākumposmā. Tiek pieņemts arī citu baktēriju, tostarp laktobacīļu un hlamīdiju, kam ir dažas strukturālas līdzības ar autoantigēniem, loma, tomēr to biežums un antivielu titri ir ievērojami zemāki nekā E. coli un N. aromaticivorans. Tika arī ziņots, ka primārā žults ciroze izraisa vīrusu no retrovīrusu ģimenes, līdzīgi peles vīrusam, kas izraisa krūts audzējus [43], bet šie dati nav apstiprināti [44].
Cits iespējamais cēlonis ir ķīmisko vielu iedarbība no vides. Nesen ir pierādīts, ka ķimikālijas, kas ir līdzīgas piruvāta dehidrogenāzes kompleksam, saistās ar antivielām, kas izolētas no pacientu ar primāro biliaro cirozi asins seruma, un autoantivielu afinitāte pret šīm vielām bieži ir augstāka nekā mitohondriju antigēnu [45]. Daudzas no šīm vielām ir halogenēti ogļhidrāti, kas ir plaši izplatīti dabā, kā arī satur pesticīdus un mazgāšanas līdzekļus. Viena no šīm vielām, bromheksanoāta esteris, kombinējot ar liellopu asins albumīnu, izraisa antimitodondriju antivielu augsto titru parādīšanos, kam ir kvantitatīvas un kvalitatīvas īpašības, kas ir līdzīgas cilvēku antimitondondriālo antivielu iezīmēm. Tajā pašā laikā, kad novēroja 18 mēnešus, aknu bojājums dzīvniekiem neizraisījās [46,47]. Pašlaik nav noskaidrots, vai šāda ķīmiskā imunizācija ir svarīga primārās žults cirozes attīstībai.
Autoimūna atbilde
Anti-mitohondriālās antivielas
Antigitāli antivielas antivielas ir oksidāzes kompleksu grupas 2-okso skābēm, tai skaitā piruvāta dehidrogenāzes kompleksa E2 vienība, dehidrogenāzes komplekss 2-okso skābēm ar sazarotu ķēdi, dehidrogenāzes komplekss ketoglutarātam un dihidrolipamīda dihidrogēnmonohidrodiamīna dehidrogenāzes komplekss sirdhididoskīda dehidrogenāzei; Pastāv būtiskas līdzības starp šiem četriem autoantigēniem, turklāt tie visi piedalās oksidatīvā fosforilācijā un satur lipīnskābi. Vairumā gadījumu antivielas reaģē ar E2 piruvāta dehidrogenāzes kompleksu (MPC-E2). Visi antigēni atrodas iekšējā mitohondriālajā matricā un katalizē keto skābju oksidatīvo dekarboksilēšanu (2. attēls). E2 grupas fermentiem ir kopīga struktūra. Šo enzīmu perifēra daļa ir atbildīga par E1 un E3 komponentu savstarpēju saistīšanos, bet C-gals, kurā atrodas aktīvais centrs, veic aciltransferāzes aktivitāti.
Kopumā MPC-E2 ir liela daudzdimensiju struktūra, kas sastāv no aptuveni 60 elementiem, kas ir savstarpēji saistīti. Tās lielums pārsniedz ribosomas lielumu, un tam ir nepieciešams lipoīnskābe piruvāta vielmaiņas procesam. Primārā žults ciroze ir vienīgā slimība, kurā tiek konstatētas T- un B- šūnas, kas reaģē ar MAC-E2. Vairākos pētījumos, kuros izmanto oligopeptīdus un rekombinantos proteīnus, ir pierādīts, ka galvenais epitops, ar kuru saistās anti-mitohondriālās antivielas, atrodas lipoilgrupu reģionā. Turklāt, lietojot rekombinanto autoantigēnu diagnostikas nolūkos, anti-mitohondriju antivielu atklāšana gandrīz nepārprotami ļauj noteikt primārās biljarda cirozes diagnozi vai vismaz norāda, ka cilvēkam ir būtiski palielināts primārā biliara cirozes risks nākamo 5–10 gadu laikā [48 ]. Lai gan antimitohondriālās antivielas ir dominējošais autoantivielu veids primārajā biliara cirozē, gandrīz visiem pacientiem ir paaugstināts imūnglobulīna līmenis.
Lai gan žultsceļa iznīcināšanas mehānisms joprojām ir neskaidrs, žultsceļa patoloģisko izmaiņu specifika, limfocītu infiltrācija portāla trakta reģionā un II klases histokompatibilitātes galvenie kompleksie antigēni uz žults trakta epitēliju norāda, ka intensīvais autoimūnais process ir vērsts uz žultsvadu epitēliju.. Ir pietiekami daudz pierādījumu, ka žultsvadu iznīcināšanu galvenokārt veic autoreaktīvie T-limfocīti [49-51].
Antimitohondriālie T-limfocīti
T-limfocīti, kas infiltrējas aknās primārajā biliara cirozē, ir specifiski MPC-E2 [49.50]. Turklāt autoreaktīvo CD4 + T-limfocītu prekursoru rašanās biežums aknās un reģionālajos limfmezglos ir 100–150 reizes lielāks nekā asinsritē [51]. CD8 + T-limfocītu, dabisko slepkavu šūnu un B-limfocītu saturs, kas reaģē ar MPC-E2, arī ir lielāks aknās, salīdzinot ar asinīm. Detalizēts MPC-E2 molekulas pētījums atklāja, ka aminoskābes no 163 līdz 176 ir T-limfocītu epitops. Šī vieta atrodas lipoilelementu apgabalā un tajā pašā vietā, kur autoantivielas ir saistītas ar MPC-E2 molekulu. Autoreaktīvajiem T-limfocītiem ir receptorus CD4, CD45RO, kā arī T-limfocītu receptorus no a / b grupas un mijiedarbojas ar HLA-DR53. Detalizētāki pētījumi ir parādījuši, ka aminoskābes E, D un K 170, 172 un 173 pozīcijās attiecīgi ir nepieciešamas, lai autoimūnu T-limfocītu saistītos ar MPC-E2 molekulām. Īpaši interesanti ir K aminoskābe (lizīns), jo tas saistās ar lipīnskābi.
Lipoīnskābei piemīt disulfīda saite, ko var viegli iznīcināt, tā atrodas molekulas virsmā. Perifēra asins autoreaktīvie T-limfocīti, kas reaģē ar vienu epitopu, tiek atklāti tikai pacientiem ar slimības agrīnajām stadijām, kas norāda, ka slimības progresēšanas laikā palielinās autoantigēnu skaits [51]. I klases galvenā histokompatibilitātes kompleksa tetramēru izmantošana parādīja, ka CD8 + T-limfocīti, kas raksturīgi MAC-E2, ir 10–15 reizes biežāk aknās nekā asinīs. Pētījumā par HLA - A * 0201 epitopu tika veikta saistīšanās ar MPC - E2 aminoskābēm no 165 līdz 174, tas ir, tajā pašā vietā, kur saistās ar autoantivielām un T - limfocītiem. Šie dati atkal norāda uz lipoilelementiem un lipoīnskābi kā svarīgākajām saistīšanās vietām.
Žultsceļu šūnas un apoptoze
Galvenais paradokss, kas saistīts ar primāro žults cirozi, ir tas, ka mitohondriju olbaltumvielas ir visās šūnās, kurās ir kodoli, bet autoimūns process ietekmē tikai žultsvadu epitēliju. Šajā sakarībā svarīgas ir MPC-E2 metabolisma atšķirības žultsceļu šūnās un kontroles šūnās apoptozes laikā. Trīs nesenie konstatējumi par šīm atšķirībām ir īpaši svarīgi, lai izprastu primāro žults cirozi. Viens no šiem faktiem ir tāds, ka šūnas stāvoklis, proti, vai E2 proteīna lizīna-lipoila reģions tiek mainīts ar glutationu apoptozes laikā, nosaka iespēju, ka MPC-E2 autoantivielas parādās [52]. Nākamais fakts ir tāds, ka epitēlija šūnās MPC-E2 metabolisms atšķiras no citu ķermeņa šūnu metabolisma - apoptozes laikā glutationa nesaistās ar lizīna-lipoilu. Visbeidzot, MPC-E2 iekšējās lizīna-lipoila reģiona specifiskas modifikācijas ksenobiotiku iedarbības rezultātā noveda pie imūnreakcijas reakcijas uz pacientu serumu, kas vēlreiz uzsver lizīna-lipoila reģiona stāvokļa nozīmi [47, 52–54]. Šie dati liecina, ka žultsceļu šūnas nav tikai autoimūna procesa „upuri”. Gluži pretēji, viņi paši izraisa autoimūnu procesu, pateicoties MPC-E2 metabolisma īpašībām. Jāatzīmē arī, ka žultsceļu šūnas sintezē polimunoglobulīna receptorus, kas var būt vēl viens mehānisms autoimūnu procesu attīstībai.
Antinukleārās antivielas
Automātiskās antivielas pret kodola antigēniem tiek konstatētas aptuveni 50% pacientu ar primāro biliaro cirozi un bieži arī pacientiem, kuriem nav antimitohondriju antivielu. Visbiežāk antivielas veido gredzenu ap kodolu, kā arī daudzas plankumi, ko veido autoantivielas pret GP210 un nukleoporīnu 62 nukleoporu reģionā, kā arī kodolproteīna sp100. Šāda antivielu izvietošana ir ļoti specifiska šai slimībai [55].
Simptomu un komplikāciju ārstēšana
Nieze
1. tabulā ir parādītas zāles, ko lieto, lai ārstētu niezi pacientiem ar primāro žults cirozi [5,56,57].
Osteoporoze
Osteoporoze attīstās aptuveni trešdaļā pacientu [38,58]. Tomēr reti sastopamas smagas formas, kas bieži izraisa kaulu lūzumus [59.60]. Pašlaik nav ārstēšanas kaulu bojājumiem primārajā žults cirozē, izņemot aknu transplantāciju. Pirmajos sešos mēnešos pēc transplantācijas osteopēnija var pasliktināties, tomēr pēc 12 mēnešiem kaulu minerālu blīvums atgriežas sākotnējā stāvoklī un uzlabojas. Alendronāts var palielināt kaulu minerālu blīvumu, bet nav pierādījumu par tā ilgtermiņa iedarbīgumu [61]. Estrogēnu aizstājterapija var samazināt osteoporozes smagumu sievietēm pēcmenopauzes periodā [62].
Hiperlipidēmija
Asins lipīdi var būt ievērojami palielināti pacientiem ar primāro biliaro cirozi [63], bet nāves risks aterocirozes gadījumā nav palielināts [63]. Vairumā gadījumu holesterīnu samazinošu zāļu lietošana nav nepieciešama, tomēr mūsu pieredze liecina, ka statīni un ezetimibs ir pilnīgi droši.
Portāla hipertensija
Atšķirībā no pacientiem ar citām aknu slimībām, kurās vēnu stadijās parasti rodas asiņošana no barības vada paplašinātām vēnām, pacientiem ar primāro žults cirozi šī komplikācija bieži notiek agrīnā stadijā pirms paša dzelte vai ciroze [64]. Pašlaik endoskopiskā ligācija un transjugulārā intrahepatiskā portosistēma manevrēšana ar stentēšanu ir aizstājuši distālo splenorenālo manevru un ir īstenoti ar pēdējo [65] neefektivitāti. Pacienti var dzīvot daudzus gadus pēc asiņošanas bez aknu transplantācijas [64,65].
Pamata slimības ārstēšana
Ursodeoksikolskābe
Ursodeoksikolskābe (ursodiols), kas ir chenodeoksiholskābes epimērs, ir 2% cilvēka žultsskābes un tam ir choleretic aktivitāte. Ursodiols devā no 12 līdz 15 mg uz kilogramu ķermeņa masas ir vienīgais zāļu, ko apstiprinājusi Pārtikas un zāļu pārvalde primārās biljarda cirozes ārstēšanai (2. tabula). Tas samazina bilirubīna, sārmainās fosfatāzes, alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, holesterīna un imūnglobulīna M līmeni asinīs [26,66]. Saskaņā ar darbu, kurā tika apvienoti trīs kontrolēti pētījumi, kuros kopumā bija 548 pacienti [26], četrus gadus ursodiols ievērojami samazināja aknu transplantācijas vai nāves iespējamību [27]. Ursodiols ir drošs un tam piemīt neliela blakusparādība. Dažiem pacientiem novēro svara pieaugumu, matu izkrišanu un retos gadījumos caureju un vēdera uzpūšanos. Ursodiols joprojām ir efektīvs ārstēšanai 10 gadus [67]. Tas palēnina aknu fibrozes progresēšanu agrīnā primārajā biliara cirozē [16,29] un barības vada varices attīstībā (68), bet tas ir neefektīvs slimības turpmākajos posmos.
Ursodiols palēnina slimības progresēšanas ātrumu lielākajā daļā pacientu un ir ļoti efektīvs 25–30% pacientu [21]. Ar ursodiolu ārstēto pacientu paredzamais dzīves ilgums bija līdzīgs līdzīga vecuma grupai veseliem cilvēkiem, ja novēroja 20 gadus [71]. Tomēr slimība bieži progresēja, tāpēc bija nepieciešams iecelt papildu zāles.
Kolhicīns un metotreksāts
Šīs zāles ilgstoši tiek lietotas primārās biljarda cirozes ārstēšanā, lai gan to loma nav pilnīgi skaidra. Kolhicīns samazina sārmainās fosfatāzes, alanīna aminotransferāzes un aspartāta aminotransferāzes serumu saskaņā ar vairākiem dubultmaskētiem prospektīviem pētījumiem [72–74], bet tas ir mazāk efektīvs nekā ursodiols [73]. Saskaņā ar diviem pētījumiem kolhicīns samazina niezes intensitāti un uzlabo histoloģisko aknu attēlu, saskaņā ar trešo [73–75], bet vienlaikus kolhicīns citā darbā nebija efektīvs [76]. Nesenā metanalīze parādīja, ka kolhicīns samazina smagu komplikāciju, cirozes un palielina laiku līdz aknu transplantācijai [77].
Nelielās devās, ko lieto primārās žults cirozes ārstēšanai (0,25 mg uz kg nedēļā perorāli), metotreksātam var būt imūnmodulējoša, nevis antimetaboliska iedarbība [78]. Saskaņā ar dažiem pētījumiem metotreksāts uzlabo bioķīmiskos parametrus un aknu histoloģisko attēlu, ja to lieto kopā ar ursodiolu pacientiem ar pēdējo neefektivitāti. Metotreksāta lietošana izraisīja ilgstošu remisiju dažiem pacientiem ar primāru biliras cirozi [19,20]. Tajā pašā laikā citos pētījumos metotreksāta lietošana monoterapijā, kā arī kombinācijā ar ursodiolu nebija efektīva [79–81]. Turklāt saskaņā ar 2004. gadā publicēto 10 gadu pētījumu metotreksātu un ursodiolu saņēmušo pacientu izdzīvošanas rādītājs bija tāds pats kā tiem, kuri saņēma kolhicīnu un ursodiolu [75], un tas atbilst prognozei, kas balstīta uz Mayo modeli [25]. Trešdaļā pacientu pēc 10 gadu ārstēšanas primāro žults cirozes simptomu skaits bija neliels. Nevienam no pacientiem, kas pirms ārstēšanas sākuma bija ārstēti pirms cirozes, ciroze [75]. Metotreksāts var izraisīt intersticiālu pneimoniju, līdzīgi kā pacientiem ar reimatoīdo artrītu.
Citas zāles
Budezonīds uzlabo bioķīmiskos parametrus un samazina morfoloģisko pārmaiņu smagumu, ja to lieto kombinācijā ar ursodiolu, bet tas var pastiprināt osteopēniju [82-84]. Prednizolons ir neefektīvs un palielina osteoporozes biežumu [85]. Silimarīns, aktīvais jūras dadzis, ir neefektīvs [86]. Besafibrat (fibrāta atvasinājums, ko izmanto hiperholesterinēmijas ārstēšanā) uzlabo bioķīmiskos rādītājus [87], un tamoksifēns samazina sārmainās fosfatāzes līmeni divās sievietēs, kuras pēc krūts vēža ķirurģiskas ārstēšanas [88]. Sulindak uzlaboja bioķīmiskos parametrus kombinācijā ar ursodiolu [89]. Citas zāles, kas saskaņā ar pētījumiem ir neefektīvas vai toksiskas, ir hlorambucils [90], penicilamīns [91], azatioprīns [92], ciklosporīns [93], malotilāts [94], talidomīds [95] un mikofenolāta mofetils. [96].
Aknu transplantācija
Aknu transplantācija ievērojami pagarina pacientu ar žults cirozi dzīves ilgumu un ir vienīgā efektīvā ārstēšana pacientiem ar aknu mazspēju [97]. Izdzīvošana ir attiecīgi 92 un 85% gadā un piecos gados. Lielākā daļa pacientu pēc operācijas neuzrāda aknu bojājuma pazīmes, bet anti-mitohondriju antivielas paliek. Primārā žults ciroze atkārtojas 3 gadu laikā 15% pacientu un 10 gadu laikā - 30% [98].
Ārstēšanas diskusija
Optimālā ārstēšana primārajai žultscirozei vēl nav noteikta. Katram pacientam pieejai jābūt individuālai. Ārstēšana sākas ar ursodiolu. Kolhicīns tiek pievienots, ja ārstēšanas ar ursodiolu efektivitāte gadā nav pietiekama. Ja ursodiola un kolhicīna kombinācija nav pietiekami efektīva ārstēšanai gadā, pievienojiet metotreksātu. Ārstēšana tiek uzskatīta par efektīvu niezes izzušanā, samazinot sārmainās fosfatāzes līmeni līdz normām, kas pārsniedz normu, ne vairāk kā par 50%, kā arī histoloģiskā modeļa uzlabošanai atbilstoši aknu biopsijai. Metotreksāts tiek pārtraukts, ja tas gada laikā neietekmē. Visticamākais pozitīvais efekts no kolhicīna un metotreksāta lietošanas pacientiem ar sārmainās fosfatāzes līmeņa paaugstināšanos par piecām vai vairāk reizēm, salīdzinot ar normālo un intensīvo portālu un periportālo iekaisumu.
Nākotnes pētniecības virzieni
Primārās žults cirozes dzīvnieku modeļa trūkums ir šķērslis šīs slimības izpētei. Pētījumi ar cilvēkiem ir vērsti uz to, lai izskaidrotu to, ka antivielas pret plaši izplatītiem mitohondriju antigēniem ietekmē tikai žults ceļu epitēliju. Pētījumi liecina, ka pēc translacionālās MPC-E2 modifikācijas imūnsistēma traucē uztvert šo proteīnu. Piemēram, ir iespējams, ka lizīna-lipoāta metabolisma pārkāpums šajos mitohondriālajos antigēnos ir vissvarīgākais mehānisms, kas izraisa autoimūnās reakcijas attīstību. Iespējams, ka šī reakcija papildus ietver žults trakta epitēliju žults kanālu unikālo bioķīmisko īpašību dēļ, ieskaitot polimunoglobulīna receptoru klātbūtni epitēlija šūnās un to apoptozes īpašības.

Kopsavilkums sagatavojis V.V. Iremašvili, pamatojoties uz Kaplana M.M., Gershvina M.E. Primārā biliariskā ciroze, New England Journal of Medicine 2005;
Nē. 353: 1261–1273 lpp.

Literatūra
1. Gershwin ME, Mackay IR, Sturgess A, Coppel RL. CDNS, kas kodē 70 kd mitohondriālo antigēnu, atpazīstamību un specifiskumu, kas atpazīstams žults cirozē. J Immunol 1987; 138: 3525–31.
2. Kaplan MM. Primārā žults ciroze. N Engl J Med 1996; 335: 1570–80.
3. Pares A, Rodes J. Dabiskā primārās biliaras cirozes vēsture. Clin Liver Dis 2003, 7: 779–94.
4. Prince MI, Chetwynd A, Craig WL, Metcalf JV, James OF. Asimptomātiska primārā biliara ciroze: klīniskās pazīmes, prognoze un simptomu progresēšana lielā iedzīvotāju grupā. Gut 2004; 53: 865–70. [Erratum, Gut 2004; 53: 1216.]
5. Bergasa NV. Prurīts un nogurums primārajā žults cirozē. Clin Liver Dis 2003, 7: 879–900.
6. Prince M, Chetwynd A, Newman W, Metcalf JV, James OFW. Izdzīvošana un simptomu progresēšana lieliem ģeogrāfiski pamatotiem pacientiem ar primāro žults cirozi: turpinājums līdz 28 gadiem. Gastroenteroloģija 2002; 123: 1044–51.
7. Milkiewicz P, Heathcote EJ. Nogurums hroniskā holestāzē. Gut 2004; 53: 475–7.
8. Forton DM, Patel N, Prince M, et al. Globus pallidus magnetizācijas pārneses attiecību un asinsspiediena līmeņu asociācija. Gut 2004; 53: 587–92.
9. Poupon RE, Chretien Y, Chazouilleres O, Poupon R, Chwalow J. Hepatoloģija 2004; 40: 489–94.
10. Talwalkar JA, Souto E, Jorgensen RA, Lindor KD. Dabiskā nieze anamnēzē. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: 297–302.
11. Laurin JM, DeSotel CK, Jorgensen RA, Dickson ER, Lindor KD. Biljarda ciroze, kas saistīta ar primāro žults cirozi. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1840–3.
12. Watt FE, James OF, Jones DE. Automātiskās imunitātes paraugi primārajos žults cirozes pacientiem un viņu ģimenēs: populācijas pētījums. QJM 2004; 97: 397–406.
13. Nakanuma Y. Vai primārās biljarda cirozes esophagogastric varices? J Gastroenterol 2003; 38: 1110–2.
14. Nijhawan PK, Thernau TM, Dickson ER, Boynton J, Lindor KD. Vēža biežums primārajā žults cirozē: Mayo pieredze. Hepatoloģija 1999; 29: 1396–8.
15. Prince MI, James OF. Primārās žults cirozes epidemioloģija. Clin Liver Dis 2003, 7: 795–819.
16. Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouilleres O, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinēta ursodeoksiholskābes ārstēšanas analīze primārajā žultscirozē. J Hepatol 2003; 39: 12–6.
17. R. Poupon R. Primārās biliaras cirozes pētījumi: vajadzība pēc pareizām zālēm īstajā laikā. Hepatoloģija 2004; 39: 900–2.
18. Lee YM, Kaplan MM. Kolhicīna efektivitāte pacientiem ar primāro žults cirozi ir vāji reaģē uz ursodiolu un metotreksātu. Am J Gastroenterol 2003; 98: 205–8.
19. Kaplan MM, DeLellis RA, Wolfe HJ. Ilgstoša bioķīmiskā un žults ciroze, reaģējot uz ārstēšanu. Ann Intern Med 1997; 126: 682–8.
20. Bonis PAL, Kaplan M. Metotreksāts uzlaboja bioķīmiskos testus pacientiem ar primāro biliāro cirozi, kas nespēj reaģēt uz ursodiolu. Gastroenteroloģija 1999; 117: 395–9.
21. Leuschner M, Dietrich CF, You T, et al. Pacientu ar primāro žults cirozi raksturojums, reaģējot uz ilgstošu ursodeoksiholskābes ārstēšanu. Gut 2000; 46: 121–6.
22. Locke GR III, Therneau TM, Ludwig J, Dickson ER, Lindor KD. Histoloģiskās progresijas laiks primārajā žults cirozē. Hepatoloģija 1996; 23: 52–6.
23. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Chretien Y, Poupon R - E, Poupon R. Biljarda ciroze. Gastroenteroloģija 2005; 128: 297–303.
24. Degott C, Zafrani ES, Callard P, Balkau B, Poupon RE, Poupon R. Histoloģijas pētījums par žults cirozi un ursodeoksikolskābes ārstēšanu histoloģijas progresē. Hepatoloģija 1999; 29: 1007–12.
25. Therneau TM, Grambsch PM. Izdzīvošanas datu modelēšana: Cox modeļa paplašināšana. Ņujorka: Springer, 2000: 261–87.
26. Heathcote EJ, Cauch - Dudek K, Walker V, et al. Kanādas multicentru divkāršā nejaušinātā kontrolētā ursodeoksiholskābes pētījumā primārajā žults cirozē. Hepatoloģija 1994, 19: 1149–56.
27. Poupon RE, Lindor KD, Cauch - Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Kombinēta ursodeoksikolskābes randomizēto kontrolēto pētījumu analīze primārajā biliara cirozē. Gastroenteroloģija 1997, 113: 884–90.
28. Springer J, Cauch - Dudek K, O'Rourke K, Wanless I, Heathcote EJ. Asimptomātiska primārā biliara ciroze: dabas vēstures un prognozes izpēte. Am J Gastroenterol 1999, 94: 47–53.
29. Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, Poupon RE, Poupon R. Biljarda ciroze. Hepatoloģija 2000; 32: 1196–9.
30. Van Norstrand MD, Malinchoc M, Lindor KD, et al. Kvantitatīvs autoantivielu mērījums rekombinanto mitohondriju antigēniem pacientiem ar primāro biliāro cirozi: Hepatoloģija 1997, 25: 6–11.
31. Parikh - Patel A, Gold EB, Worman H, Krivy KE, Gershwin ME. Primāro žults cirozes riska faktori pacientu grupā no Amerikas Savienotajām Valstīm. Hepatoloģija 2001; 33: 16–21.
32. Howel D, Fischbacher CM, Bhopāls RS, Gray J, Metcalf JV, James OF. Pētniecisks pētījums par primāro biljarda cirozi. Hepatoloģija 2000; 31: 1055–60.
33. Sood S, Gow PJ, Christie JM, Angus PW. Primārās žults cirozes epidemioloģija Viktorijā, Austrālijā: augsta izplatība migrantu vidū. Gastroenteroloģija 2004; 127: 470–5.
34. Bittencourt PL, Farias AQ, Abrantes - Lemos CP un citi. Pacienti ar primāru žults cirozi. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 873–8.
35. Selmi C, Mayo MJ, Bach N, et al. Primārā žults ciroze monozigotiskajos un dizigotiskajos dvīņos: ģenētika, epigenetika un vide. Gastroenteroloģija 2004; 127: 485–92.
36. Invernizzi P, Battezzati PM, Crosignani A, et al. Īpaši HLA polimorfismi Itālijas pacientiem ar primāro žults cirozi. J Hepatol 2003; 38: 401–6.
37. Jones DE, Donaldson PT. Ģenētiskie faktori primārās biljarda cirozes patogenēzē. Clin Liver Dis 2003, 7: 841–64.
38. Springer JE, Cole DE, Rubin LA, et al. D vitamīna receptoru genotipi - žults ciroze. Gastroenteroloģija 2000; 118: 145–51.
39. Tanaka A, Lindor K, Gish R, et al. Augļa mikrokimerisms vien nepalīdz primārās žults cirozes indukcijai. Hepatoloģija 1999, 30: 833–8.
40. Invernizzi P, Miozzo M, Battezatti PM, et al. Monosomijas X biežums sievietēm ar primāro žults cirozi. Lancet 2004; 363: 533–5.
41. Selmi C, Gershwin EM. Baktērijas un cilvēka autoimunitāte: primārās žults cirozes gadījums. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 406–10.
42. Selmi C, Balkwill DL, Invernizzi P, et al. Pacienti ar primāru žults cirozi reaģē pret visuresošu ksenobiotiski metabolizējošu baktēriju. Hepatoloģija 2003; 38: 1250–7.
43. Xu L, Shen Z, Guo L, et al. Vai žults ciroze betavirusa infekcija? Proc Natl Acad Sci U 2003, 100: 8454–9.
44. Selmi C, Ross SA, Ansari A, et al. Peles gaismas vai retrovīrusu trūkums primārajā žults cirozē. Gastroenteroloģija 2004; 127: 493-501.
45. Long SA, Quan C, Van de Water J, et al. Organiskā E2 komponenta piruvāta dehidrogenāzes imunoreaktivitāte: ksenobiotiku savienošana ar primāro žults cirozi. J Immunol 2001; 167: 2956–63.
46. Leung PS, Quan C, Park O et al. Imunizācija ar xenobiotisko 6-bromheksāna liellopu seruma albumīna konjugātu inducē antimitohondriālas antivielas. J Immunol 2003, 170: 5326–32.
47. Bruggraber SF, Leung PS, Amano K et al. Autoreactivitāte pret lipoātu un konjugētu žults cirozi. Gastroenteroloģija 2003; 125: 1705–13.
48. Gershvins ME, Ansari AA, Mackay IR et al. Primārā žults ciroze: orķestēta imūnreakcija pret epitēlija šūnām. Immunol Rev 2000, 174: 210–25.
49. Kita H, Matsumura S, He X - S, et al. Specifisks autoreaktīvs citotoksisks T limfocīts primārajā žults cirozē. J Clin Invest 2002, 109: 1231–40.
50. Kita H, Naidenko OV, Kronenberg M, et al. Šūnu dabisko slepkavu šūnu analīze primārajā biliara cirozē, izmantojot cilvēka CD1d tetramēru. Gastroenteroloģija 2002; 123: 1031–43.
51. Shimoda S, Van de Water J, Ansari A, et al. Šūnu epitopa motīva identifikācija mitohondriālo autoantigēnu primārajā biliara cirozē. J. Clin Invest 1998, 102: 1831–40.
52. Odin JA, Huebert RC, Casciola - Rosen L, LaRusso NF, Rosen A. Bcl - 2 - piruvāta dehidrogenāzes - E2 oksidācija, primārā biliara ciroze, autoantigēns, apoptozes laikā. J Clin Invest 2001; 108: 223–32.
53. Amano K, Leung PS, Xu Q, et al. Biliarā ciroze ir atgriezeniska Xenobiotic –––––––––––––––––––––––––– J Immunol 2004, 172: 6444-52.
54. Matsumura S, Kita H, He XS, et al. Visaptveroša HLA - A0201 - ierobežoto CD8 T - šūnu epitopu kartēšana PDC - E2 primārajā biliara cirozē. Hepatoloģija 2002; 36: 1125–34.
55. Worman HJ, Courvalin JC. Pretindukcijas antivielas, kas raksturīgas primārajai biliara cirozei. Autoimmun Rev 2003; 2: 211–7.
56. Gents CN, Carruthers SG. Pruritus ārstēšana primārajā žults cirozē ar rifampīnu: dubultaklā, crossover, randomizēta pētījuma rezultāti. Gastroenteroloģija 1988; 94: 488–93.
57. Cohen LB, Ambinder EP, Wolke AM, Field SP, Schaffner F. Plazmaferēzes loma primārajā žults cirozē. Gut 1985; 26: 291–4.
58. Levy C, Lindor KD. Osteoporozes, taukos šķīstošo vitamīnu trūkumu un hiperlipidēmijas ārstēšana primārajā žults cirozē. Clin Liver Dis 2003, 7: 901–10.
59. Ormarsdottir S, Ljunggren O, Mallmin H, Olsson R, Prytz H, Loof L. Gareniskās kaulu zudums sievietēm pēcmenopauzes periodā. J Intern Med 2002, 252: 537–41.
60. Boulton - Jones JR, Fenn RM, West J, Logan RF, Ryder SD. Biljarda ciroze: nav pieaugums salīdzinājumā ar vispārējo populācijas kontroli. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 551–7.
61. Guanabens N, Pares A, Ros I et al. Ir svarīgi, lai pacientiem ar primāro biliāro cirozi tiktu veikta efektīvāka terapija. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2268–74.
62. Menon KV, Angulo P, Boe GM, Lindor KD. Biliarā ciroze. Am J Gastroenterol 2003; 98: 889–92.
63. Longo M, Crosignani A, Battezzati PM, et al. Hiperlipidēmijas stāvoklis un kardiovaskulārais biliara cirozes risks. Gut 2002; 51: 265–9.
64. Thornton JR, Triger DR. Varikālā asiņošana ir saistīta ar smagu holestāzi primārajā žults cirozē. Q J Med 1989, 71: 467–71.
65. Boyer TD, Kokenes DD, Hertzler G, Kutner MH, Henderson JM. Distālās splenorenālās šuntas ietekme uz pacientiem ar primāru žults cirozi. Hepatology 1994; 20: 1482-6.
66. Pares A, Caballeria L, Rodes J, et al. Dubultaklā kontrolētā daudzcentru izmēģinājuma rezultāti. J Hepatol 2000; 32: 561–6.
67. Poupon RE, Bonnand AM, Chretien Y, Poupon R. Desmit gadus ilga izdzīvošana ursodeoksiholskābes ārstētajiem pacientiem ar primāro žults cirozi. Hepatoloģija 1999; 29: 1668–71.
68. Lindor KD, Jorgenson RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoksikolskābe aizkavē barības vada variāciju sākumdziedzera cirozi. Mayo Clin Proc 1997; 72: 1137–40.
69. Goulis J, Leandro G, Burroughs AK. Randomizēti kontrolēti ursodeoksiholskābes un skābās terapijas pētījumi primārajai biliara cirozei: metaanalīze. Lancet 1999; 354: 1053–60.
70. Gluuds C, Kristensens E. Ursodeoksikolskābe primārajai žultscirozei. Cochrane Database Syst Rev 2002; 1: CD000551.
71. Corpechot C, Carrat F, Bahr A, Poupon RE, Poupon R. ursodeoksikola (UDCA) un cepšanas cirozes ietekme. Hepatology 2003; 34: 519A. abstrakts.
72. Kaplans MM, Allings DW, Zimmermans HJ, et al. Prognozējamais kolhicīna pētījums primārajai biliara cirozei. N Engl J Med 1986; 315: 1448–54.
73. Vuoristo M, Farkkila M, Karvonen AL, et al. Placebo kontrolēts pētījums par primāro žults cirozes ārstēšanu ar kolhicīnu un ursodeoksikolskābi. Gastroenteroloģija 1995; 108: 1470–8.
74. Kaplan MM, Schmid C, Provenzale D, Sharma A, Dickstein G, McKusick A. A bicarrosis. Gastroenteroloģija 1999; 117: 1173–80.
Kaplan MM, Cheng S, cena LL, Bonis PA. Randomizēts kontrolēts kolhicīna un ursodiola pētījums pret metotreksātu plus ursodiols primārajā žults cirozē: rezultāti tika novēroti. Hepatoloģija 2004; 39: 915–23.
76. Almasio P, Floreani A, Chiaramonte M, et al. Daudzcentru randomizēts placebo kontrolēts pētījums ar ursodeoksiholskābes biliara cirozi. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1645–52.
77. Vela S, Agrawal D, Khurana S, Singh P. Kolhicīns primārajai žultscirozei: perspektīvu kontrolētu pētījumu metaanalīze. Gastroenteroloģija 2004; 126: A671– A672. abstrakts.
78. Cronstein BN, Naime D, Ostad E. Metotreksāta pretiekaisuma mehānisms, ko palielina adenozīna izdalīšanās iekaisuma vietās, mazina leikocītu uzkrāšanos in vivo iekaisuma modelī. J. Clin Invest 1993, 92: 2675–82.
79. Hendrickse M, Rigney E, Giaffer MH, et al. Zema deva metotreksāts ir neefektīvs primārā aknu ciroze: ilgtermiņa rezultātiem, placebo kontrolētā pētījumā. Gastroenteroloģija 1999; 117: 400–7.
80. Gonzalez - Koch A, Brahm J, Antezana C, Smok G, Cumsille MA. Ursodeoksiholskābes un metotreksāta kombinācija primārajai biliara cirozei nav labāka nekā tikai ursodeoksikolskābe. J Hepatol 1997; 27: 143–9.
81. Combes B, Emerson SS, Flye NL. Primārais žults ciroze (PBC) ursodiols (UDCA) plus metotreksāts (MTX) vai placebo pētījums (PUMPS) - daudzcentru randomizēts pētījums. Hepatoloģija 2003, 38: 210A. abstrakts.
82. Leuschner M, Maier KP, Schlictling J, et al. Orālā budesonīda un ursodeoksikola skābe primārās biliarālās cirozes ārstēšanai: perspektīva dubultmaskētā pētījuma rezultāti. Gastroenteroloģija 1999; 117: 918–25.
83. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen A - L, et al. Budesonīds kopā ar UDCA, lai uzlabotu aknu histoloģiju žults cirozes gadījumā: trīs gadu randomizēts pētījums. Hepatoloģija 2005; 41: 747–52.
84. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Perorāla budezonīds pacientiem ar žults cirozi, kam nav optimālas atbildes reakcijas uz ursodeoksiholskābi. Hepatoloģija 2000; 31: 318–23.
85. Mitchison HC, Palmer JM, Bassendine MF, Watson AJ, Record CO, James OF. Kontrolēts pētījums par prednizolona terapiju primārajā žults cirozē: trīs gadu rezultāti. J Hepatol 1992; 15: 336–44.
86. Angulo P, Patel T, Jorgensen RA, Therneau TM, Lindor KD. Silimarīns pacientu ar primāro žults cirozi ārstēšanā ar suboptimālu reakciju uz ursodeoksiholskābi. Hepatoloģija 2000; 32: 897–900.
87. Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M., kombinētā terapija žults cirozei: iepriekšējs pētījums. Am J Gastroenterol 2000; 95: 326–7.
88. Reddy A, Prince M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoksifēns: jauna žults cirozes ārstēšana? Liver Int 2004; 24: 194-7.
89. Leuschner M, Holtmeier J, Ackermann H, Leuschner U. Izmēģinājuma pētījums. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 1369–76.
90. Hoofnagle JH, Davis GL, Schafer DF, et al. Randomizēts hlorambucila pētījums primārai biliara cirozei. Gastroenteroloģija 1986; 91: 1327–34.
91. James OF. D - penicilamīns primārajai žults cirozei. Gut 1985; 26: 109–13.
92. Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Starptautiskā izmēģinājuma galīgais efekts. Gastroenteroloģija 1985; 89: 1084–91.
93. Lombard M, Portmann B, Neuberger J, et al. Ārstēšana ar ciklosporīnu A primārajā žultscirozē: ilgstoša placebo kontrolēta pētījuma rezultāti. Gastroenteroloģija 1993, 104: 519–26.
94. Randomizēts dubultmaskēts kontrolēts tests, kas novērtē malotilātu primārajā žults cirozē. J Hepatol 1993; 17: 227–35.
McCormick PA, Scott F, Epstein O, Burroughs AK, Scheuer PJ, McIntyre N. Thalidomide patvērums primārajai biliara cirozei: dubultakls placebo kontrolēts izmēģinājuma pētījums. J Hepatol 1994; 21: 496–9.
96. Talwalkar JA, Angulo P, Keach J, Petz JL, Jorgensen RA, Lindor KD. Mikofenolāta žults ciroze pacientiem ar nepilnīgu reakciju uz ursodeoksiholskābi. J Clin Gastroenterol 2005; 39: 168–71.
97. MacQuillan GC, Neuberger J. Aknu transplantācija primārajai biliara cirozei. Clin Liver Dis 2003, 7: 941–56.
98. Neuberger J. Aknu transplantācija primārai biliara cirozei: indikācijas un atkārtošanās risks. J Hepatol 2003; 39: 142–8.

Ievads Antisekretāru zāļu spēja samazināt klīniskās izpausmes un no tām.