PVO oficiālā statistika norāda, ka vismaz 150 miljoni cilvēku ir C hepatīta vīrusa (HCV infekcija) nesēji. No tiem 300 000 cilvēku katru gadu mirst sakarā ar vīrusu slodzes izraisītu aknu mazspēju. Krievijā statistiski dati par inficēto "pludiņu" skaitu ticamu datu trūkuma dēļ. Tomēr eksperti uzskata, ka epidemioloģija Krievijas Federācijā ir aptuveni 5-7 miljoni inficētu, kas atbilst 2,5% no kopējā valsts iedzīvotāju skaita.
"Bezmaksas" attieksme pret Krievijas Federāciju
Šodien vienīgā C hepatīta ārstēšana ir interferona kurss, iespējams, kombinācijā ar Ribavirīnu, lai gan klīniski pierādīts, ka tā efektivitāte nepārsniedz 40%. Turklāt to nevar saukt par plaši pieejamu, jo ir vajadzīgs 12–36 mēnešu kurss, kura izmaksas svārstās attiecīgi no 0,5 līdz 1 miljons rubļu. Vidēji viena pacienta ārstēšana maksā 840 tūkstošus rubļu.
Šajā sakarā Krievijas Federācijas Veselības ministrija īsteno īpašas ts brīvās ārstēšanas programmas. No 2007. līdz 2009. gadam Dažādos valsts reģionos tika finansēti pacienti, kas cieš no hroniska C hepatīta, taču patiesībā, pateicoties milzīgajam birokrātisko procedūru sarakstam, tikai 10% pacientu, kam nepieciešama palīdzība, saņēma bezmaksas kursu. Un kopš 2010. gada viņi sāka bez maksas ārstēt tikai tos, kuri vienlaikus ir inficēti gan ar HCV, gan HIV infekciju. Tādējādi lielākā daļa Krievijas Federācijas pilsoņu nav ārstēšana.
Ir godīgi teikt, ka 2016. gada augustā tika uzsākta riska dalīšanas programma, kuru pārrauga Veselības ministrijas galvenais hepatologs P.O. Bogomolovs. Šīs programmas īpatnība ir mainīt farmācijas uzņēmumu tirdzniecības darbības paradigmu. Proti, narkotikas pacientiem ar C hepatītu tiks iegādātas ar atliktā maksājuma palīdzību. Turklāt visas ražošanas izmaksas tiks izmaksātas tikai tad, ja pēc narkotiku lietošanas pacienti patiešām kļūs labāki.
Pašlaik notiek sarunas par līdzīgu sadarbības shēmu ar vairākiem farmācijas uzņēmumiem. Turklāt, pēc Bogomolova domām, ne tikai vietējie, bet arī ārvalstu ražotāji izteica vēlmi piedalīties šajā projektā. Tomēr konkrēti zīmoli vēl nav nosaukti, un vēl nav zināms, kādas birokrātiskas grūtības cilvēkiem būs jāsaskaras, lai piedalītos šajā programmā.
Jaunas zāles
Ne tikai augsta infekcijas izplatība mudina zinātniekus izstrādāt jaunas zāles, bet arī zemo efektivitāti, augstās izmaksas un daudzas blakusparādības, kas raksturīgas klasiskajai terapijai ar interferonu un ribavirīnu. Pētījuma galvenais mērķis ir tādu zāļu izstrāde, kas tieši iznīcina vīrusu un samazina tās replikāciju bez hepatotoksiskām blakusparādībām. Svarīga loma ir pētījumiem par vīrusa molekulāro struktūru, lai izolētu galvenos DNS fragmentus, kas stimulē patoloģiskā procesa attīstību.
Pētījuma gaitā tika izstrādāti vīrusu polimerāzes un proteīnu inhibitori, kas parādīja diezgan augstu efektivitāti. Tomēr lielākā daļa ārstu uzskata, ka šīs zāles nav neatkarīgas un efektīvas tikai tad, ja tās ir kombinētas ar interferonu. Tomēr dažas uzlabotas zāļu formas ļauj mainīt pretvīrusu terapiju, atmetot hepatotoksiskas aktīvās vielas.
Ja zāļu nosaukums beidzas ar “-previr”, tad tas pieder pie vīrusu proteāzes inhibitoru grupas, ja “-buvir” - tad uz polimerāzes inhibitoriem un, ja “-asvir” - tad uz NS5A proteīna inhibitoriem. Eksperimentālās zāles, it īpaši vīrusa mikro-RNS blokatori (Miravirsen), ir iekļautas atsevišķā grupā.
Telaprevīrs, Botseprevīrs, Narlaprevirs
Pirmie veiksmīgie notikumi efektīvo medikamentu radīšanā HCV infekcijai bija Telaprevira (Inviso) un Boceprevir zāles. Šīs zāles, kas vērstas pret proteāzes inhibitoru grupu, tika izstrādātas 2011. gadā. Trīs gadus klīniskie pētījumi tika veikti Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropā, kā rezultātā tika konstatēta to efektivitāte.
Līdz Telaprevira un Boceprevira ieviešanai 2004. gadā tika izstrādāts proteāzes inhibitors BILN 206. Pētījumi liecina, ka šī viela divas dienas samazināja vīrusu slodzi par 100–1000 reizēm. Tomēr zāles neizdevās pārdot tās augstās kardiotoksicitātes dēļ.
Tagad telaprevīrs (12 nedēļu ilgs kurss) un Boceprevīrs (24 nedēļu ilgs kurss) tiek izrakstīts kopīgas trīs posmu ārstēšanas veidā, ko pacienti labi panes. Trīspakāpju terapijas koncepcija nozīmē vienlaicīgu Telaprevira vai Boceprevira, interferona un Ribavirīna uzņemšanu. No blakusparādībām varbūt ir neliela ādas nieze un garšas traucējumi. Tika atzīmēts, ka šo zāļu efektivitāte ir ievērojami palielinājusies no 34% līdz 81%, ja pacients iepriekš ir lietojis interferonu un ribavirīnu. Bet, lai gan šo zāļu vidējā efektivitāte ir tikai 60%.
Ir konstatēts, ka Telaprevirs veicina vīrusa rezistentu mutagēnu formu uzkrāšanos organismā. Lai gan ārsti uzskata, ka tie jau ir izveidojušies C hepatīta patoģenēzes laikā. Mutagēnu skaits ir 0,2–2% no visām vīrusu šūnām.
Vēl interesantāku attīstību var saukt par Narlaprevir - narkotiku, ko Krievijas zinātnieki radīja 2009. gadā. Tūlīt pēc stabila molekulārā kompleksa sintēzes sākās plaša mēroga klīniskie pētījumi, un 2016. gadā tika iegūti ticami rezultāti. Izrādījās, ka pēc sešu mēnešu kursa pacientiem ar pirmo HCV infekcijas genotipu 89% primāro pacientu novēroja pastāvīgu viroloģisku atbildes reakciju un 70% pacientu, kuri jau bija saņēmuši interferona terapiju. Šie rezultāti ir ļoti svarīgi, jo ārstēšana ar interferona + ribavirīna režīmu bija pozitīva tendence attiecīgi 59% un 24% pacientu.
Narlaprevira attīstība tika veikta kopā ar Teksasas institūtu, un šim projektam tika iztērēti 700 miljoni rubļu, no kuriem 120 miljoni bija budžeta līdzekļi. Tika paziņots par šīs narkotikas izlaišanu plašā tirgū, un ražotājs apsolīja, ka tā cena būs vairākas reizes zemāka nekā tās ārvalstu kolēģiem. Ir pierādījumi, ka tas tagad tiek ražots narkotiku Yaroslavl rūpnīcā un tiek pārdots ar tirdzniecības nosaukumu Arlansa.
Sofosbuvir
Vēl viens no jaunajiem medikamentiem ir Sofosbuvir, nukleotīdu analogs, ko pārdod ar tirdzniecības nosaukumu Sovaldi. Tas ir iekļauts PVO svarīgāko zāļu sarakstā, bet tās izmaksas var saukt par pārmērīgu parastai personai. Pašlaik tiek izmantoti vairāki ārstēšanas režīmi ar Sofosbuvir:
Klīniskie pētījumi ir parādījuši, ka Sofosbuvir lietošana var samazināt terapijas ilgumu 2–4 reizes un ievērojami samazināt blakusparādību skaitu.
Galvenie ražošanas spēki ir izvietoti Indijā, un šeit Sofosbuvir tiek ražots zem duci dažādu tirdzniecības nosaukumu. Tajā pašā laikā patiesībā tie visi tiek ražoti divās rūpnīcās, kas atrodas dažādās pilsētās, un nav būtiskas atšķirības starp ražošanas iezīmēm. Pirmā uzņēmuma vai rūpnīcas (Hetero Laboratories Limited) tabletēm ir spilgti dzeltena krāsa ar uzrakstiem "S14" un "H" uz sāniem. Otrā uzņēmuma (Natco Pharma Limited) tabletes ir izgatavotas brūnā krāsā un uzraksts "400". Tā ir visa atšķirība, un to sastāvs un farmakoloģiskās iedarbības princips ir vienāds.
Vissvarīgākais ir tas, ka visi pārdotie Sofosbuvir produkti ir tādas pašas Indijā ražotas tabletes. Tie tiek izplatīti tikai ar dažādiem nosaukumiem un dažādām cenām, citiem vārdiem sakot, tas ir starpnieku mārketinga kurss. Tāpēc nav jēgas lietot dārgāku narkotiku, jo tas jau ir dārgs. No pārdotajiem ģenēriskajiem medikamentiem (augstas kvalitātes kolēģiem) jūs varat pievērst uzmanību Hepcvir, MyHep, Sofolanork, Virso, Hepcee, Cimivir utt.
Sofosbuvir +...
No 2013. gada līdz mūsdienām Sofosbuvir joprojām ir viena no svarīgākajām bezterapijas terapijas sastāvdaļām. Tāpēc to lieto kā galveno aktīvo vielu, ja to lieto kopā ar citām zālēm. Vairāku ķīmisko komponentu sintēzes rezultātā tika izveidoti preparāti ar šādiem komerciāliem nosaukumiem:
- Epclusa (Sofosbuvir + Velpatasvir) - šo polimerāzes inhibitoru apstiprināja FDA, kas atbild par ASV zāļu uzraudzību un kvalitāti, kā efektīvu līdzekli bez interferona terapijas pacientu ar jebkuru HCV genotipu korekcijai. Cilvēkiem bez cirozes tiek piešķirts trīs mēnešu kurss, kura efektivitāte ir 100% ar 2., 4. un 6. genotipu, kā arī 98% ar pārējo. Pacientiem ar kompensētu cirozi tiek noteikts trīs mēnešu kurss, kura efektivitāte saskaņā ar klīnisko pētījumu rezultātiem ir 83%. Ja Jūs 6 mēnešus lietojat zāles, tad 86% pacientu tiek panākta pastāvīga virusoloģiska atbildes reakcija. Tie, kas cieš no dekompensētās cirozes stadijas, kopā ar Ribavirīnu parādīja sešu mēnešu Epclusa kursu, kas ļāva izārstēt 94% pacientu. Tomēr jāatzīmē, ka narkotiku izmaksas ASV ir 75 000 ASV dolāru;
- Harvoni (Sofosbuvir + Ledipasvir) ir trešais PVO apstiprinātais medikaments hroniska C hepatīta ārstēšanai, bet tas ir efektīvs tikai ar 1. genotipu. Klīnisko pētījumu rezultātā tika pierādīts, ka monoterapijā un vienlaicīga lietošana ar Ribavirīnu ir vienāda Harvoni efektivitāte. Pastāvīgs viroloģisks efekts novērots 99% pacientu ar aknu fibrotisko deģenerāciju un 95% pacientu ar cirozi. Līdz 2015.gadam Gruzijā tika iegādāta narkotika Sovaldi valsts ārstēšanas programmai, kuras ietvaros 20 tūkstoši cilvēku no 160 tūkstošiem trūcīgajiem cilvēkiem samazinājās. 2016. gadā Gruzijas Veselības ministrija nolēma iegādāties Harvoni, jo šāds ārstēšanas režīms ir mazliet lētāks un efektīvāks. Hipcinat LP un Twinvir iedarbība un iedarbība ir līdzīga.
Tagad ir atvērts jautājums par ģenērisko zāļu iegādes lietderību. Tie, kas saņem dārgu ārstēšanu ar oriģinālām zālēm Vācijā, Izraēlā vai ASV, apgalvo, ka tikai tā var palīdzēt. Cilvēki ar mazāku finansiālo stāvokli apgalvo, ka nav nepieciešams pārmaksāt, jo ģenēriskie līdzekļi palīdz arī atgūt. Tāpēc strīdi tiek atrisināti tikai finansiāli. Galu galā, ja trīs mēnešu kurss Harvoni maksā $ 50,000, tad tas pats Twinvir maksās $ 2100.
Tomēr, pērkot analogus, ir ļoti svarīgi, lai tie netiktu viltoti. Oficiālā vispārējā ražošana ar licencētu franšīzi atrodas tikai Indijā. Ķīnā vai Ēģiptē ražoto analogu kvalitāte joprojām ir apšaubāma.
Nepamatoti augstas cenas tādām narkotikām kā Harvoni, Telaprevir un citi ražotāji to izskaidro: „tā joprojām ir lētāka un drošāka par transplantāciju”. Tas nozīmē, ka šādas izmaksas ir komerciāli radītas un nav saistītas ar narkotiku ražošanas tehnoloģiskajām grūtībām.
Sofosbuvir + Daclatasvir / Simeprevir
Papildus kombinētajām zālēm, kuras sastāv no Sofosbuvir, pacients var lietot narkotikas atsevišķi, piemēram, Sofosbuvir ar Daclatasvir vai Simeprevir. Kombinācija Sofosbuvir + Ledipasvir vairs netiek uzskatīta par divu atsevišķu zāļu kombināciju, pateicoties Harvoni un ģenērisko zāļu atbrīvošanai.
Attiecībā uz Daclatasvir un Simeprevir, abi no tiem tika izlaisti 2015. gadā kā papildinājums Sofosbuvir, lai palielinātu tā efektivitāti. Tomēr šo komponentu klātbūtne tikai palielināja vispārējās terapijas izmaksas par 66 000 ASV dolāriem, kā rezultātā tā sasniedza 170 000 ASV dolāru (2015. gadā ASV). Priekšroka tiek dota vienam vai citam terapijas veidam atkarībā no pacienta individuālās vēstures un pašreizējā stāvokļa. Tagad ārsti piedāvā šādus ārstēšanas režīmus:
VICTRELIS ® (Boseprevir)
Cena: Aptuvenā cena 2013. gada sākumā ir 4000 $ par iepakojumu (mēneša likme).
Sastāvs:
aktīvā viela: boceprivir;
1 kapsula satur 200 mg boceprevīra;
mikrokristāliskā celuloze, laktoze, želatinizēta ciete, nātrija kroskarmeloze, nātrija laurilsulfāts, magnija stearāts.
Kapsula: vāks satur sarkano dzelzs oksīdu (E 172), dzelteno dzelzs oksīdu (E 172), titāna dioksīdu, želatīna korpusu: satur dzelteno dzelzs oksīdu (E 172), titāna dioksīdu, želatīnu.
Dozēšanas forma
Kapsulas
Farmakoterapeitiskā grupa
Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai. Proteazes inhibitori.
ATĶ kods J05A E12.
Klīniskās īpašības.
Lietošanas indikācijas
VICTRELIS ® (Boceprevir) ir indicēts hroniska C hepatīta ārstēšanai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu pieaugušiem pacientiem (18 gadus veciem un vecākiem) ar pirmo vīrusa genotipu un kompensēto aknu slimību, ieskaitot aknu cirozi, kas iepriekš nav saņēmusi ārstēšanu, vai tiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu. reakcija uz iepriekšējo interferonu un ribavirīna terapiju. VICTRELIS ® nedrīkst lietot monoterapijā, bet tikai kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu.
• jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru zāļu palīgvielu.
• Kombinēta lietošana ar zālēm, kuru klīrenss lielā mērā ir atkarīgs no CYP3A4 / 5 un ar augstu koncentrāciju plazmā, kas saistās ar smagām un / vai dzīvībai bīstamām parādībām: midazolāmu un triazolāmu, bepridilu, pimozīdu, lumefantrīnu, halofantrīnu, tirozīna kināzes inhibitoriem, simvastatīnu, lovastatīns un melnā graudu atvasinājumi.
Devas un ievadīšana.
Ārstēšana ar Viktrelis jāveic ārstam, kam ir pieredze C hepatīta ārstēšanā.
VICTRELIS ® lieto kombinācijā ar alfa un ribavirīnu. Deva
VICTRELIS ® ir 800 mg (četras 200 mg kapsulas) trīs reizes dienā (ik pēc 7–9 stundām) ar ēdienreizēm. Devas var būt atšķirīgas dažādām pacientu grupām, piemēram, pacientiem ar aknu cirozi.
Maksimālā deva ir 2400 mg.
Zāļu lietošana bez pārtikas var samazināt tā efektivitāti.
VICTRELIS ® lietošanas shēma kā daļa no kombinētās terapijas pacientiem bez aknu cirozes, kas iepriekš nebija saņēmusi ārstēšanu, daļēji reaģēja vai recidivēja iepriekšējās terapijas laikā ar interferonu un ribavirīnu.
• Peginterferona alfa un ribavirīna terapijas uzsākšana 4 nedēļas (ārstēšanas 1. – 4. Nedēļa).
• VICTRELIS ® 800 mg (četras 200 mg kapsulas) pievienošana trīs reizes dienā (ik pēc 7–9 stundām)
peginterferonu alfa un ribavirīna shēmu pēc 4 nedēļu ārstēšanas. Pamatojoties uz pacienta reakciju uz ārstēšanu (HCV-RNS izzušana un 8., 12. un 24. ārstēšanas nedēļā), tiek noteikts ārstēšanas ilgums (skatīt 1. tabulu).
1. tabula. Ārstēšanas ilguma noteikšana
Ja pacienta HCV-RNS līmenis 12. nedēļā ir lielāks vai vienāds ar 100 SV / ml vai ir konstatēts 24. nedēļā, ārstēšana ir jāpabeidz.
HCV-RNS līmenis plazmā tiek mērīts, izmantojot Roche COBAS ® TaqMan ® analizatoru.
ar zemāko kvantitatīvās noteikšanas robežu 25 SV / ml.
Visi pacienti ar cirozi un pacienti ar nulles reakciju
Ieteicamais terapijas ilgums ir 48 nedēļas: 4 nedēļas ilgas terapijas ar alfa peginterferonu un ribavirīnu + 44 nedēļas ilgas terapijas ar peginterferonu alfa, ribavirīnu un Victrelos (skatīt noteikumus par terapijas pārtraukšanu, 1. tabula). Peginterferona alfa, ribavirīna un Victreis terapija pēc pirmajām 4 nedēļām, lietojot alfa peginterferonu un ribavirīnu, jālieto vismaz 32 nedēļas. Ja Victralis blakusparādību risks palielinās (biežāk - anēmija) un ja pacients nepanes terapiju, ir jāapsver iespēja saņemt tikai peginterferonu alfa un ribavirīnu pēdējo 12 ārstēšanas nedēļu laikā. Ja pacients izlaiž devu un paliek mazāk nekā 2 stundas līdz nākamajai devai, aizmirstā deva ir jāatceļ. Ja pacients izlaiž devu un pirms nākamās devas paliek vairāk nekā 2 stundas, izlaistā deva jālieto ēšanas laikā un jāatjauno parastais režīms.
Victralis devas samazināšana nav ieteicama. Ja pacientam ir nopietnas blakusparādības, kas saistītas ar alfa un / vai ribavirīna peginterferonu, šo zāļu devas jāsamazina (skatīt norādījumus par šo zāļu lietošanu medicīnā). Victralis nedrīkst ievadīt, ja alfa-peginterferonu un ribavirīnu neizmanto.
Īpašas pacientu grupas
Pacientiem ar nieru un / vai aknu mazspēju, kam ir jebkāda smaguma pakāpe, deva nav jāpielāgo. Victrelos nav pētīts pacientiem ar dekompensētu cirozi.
Terapija iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem bez cirozes
2. att. Terapija pieaugušiem pacientiem, kuriem iepriekšēja terapija bija neefektīva
3. att. Terapija, ko nosaka viroloģiskā atbildes reakcija, nesaistītajiem un visiem pacientiem ar cirozi
Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības kombinācijā ar Viktralis un peginterferonu alfa un ribavirīnu bija vājums, anēmija, slikta dūša, galvassāpes. Visbiežākais devas samazināšanas iemesls bija anēmija, kas bija biežāk sastopama pacientiem, kuri lietoja Victralis kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu nekā tiem, kas lietoja alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu atsevišķi. Nevēlamās blakusparādības, kas uzskaitītas 2. tabulā, var iedalīt šādās kategorijās pēc biežuma: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz ® auglībai, kas tika mainīts.
Pētījumi par Victrelos lietošanu grūtniecēm nav veikti, tāpēc zāles grūtniecības laikā ir kontrindicētas. Sievietēm reproduktīvā vecumā narkotiku lietošanas laikā jāizmanto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.
Boceprevīrs izdalās mātes pienā, tādēļ nav iespējams izslēgt zāļu iedarbības risku uz jaundzimušajiem un zīdaiņiem. Sakarā ar iespējamām blakusparādībām zīdaiņiem zīdīšanas periods pirms ārstēšanas jāpārtrauc.
Boceprevira drošība un efektivitāte bērniem vēl nav pierādīta.
Lietojumprogrammas funkcijas
Peginterferona alfa un ribavirīna terapija var izraisīt anēmiju 4. ārstēšanas nedēļā. Dubultās terapijas pievienošana Viktralis saistīta ar papildus hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos līdz 1 g / dl 8. nedēļā. Tādējādi, pirms ārstēšanas uzsākšanas, 4. un 8. nedēļā un nākotnē, ir rūpīgi jāuzrauga asins analīzes. Ja hemoglobīna koncentrācija serumā ir mazāka par 10 g / dl (vai 6,2 mmol / l), anēmija jāpielāgo.
Ribavirīna devas samazināšana un / vai suspensijas pārbaude ir sniegta ribavirīna instrukcijās.
Victreis terapijas pievienošana var izraisīt arī neitropēniju, kuras smagums ir lielāks nekā alfa-2b peginterferona un ribavirīna lietošana. Ar Victreis novēroja lielāku dzīvībai bīstamu infekciju biežumu nekā kontroles grupā. Neitrofilu skaits jāpārbauda terapijas sākumā un regulāri jāārstē. Ir ieteicama ātra infekcijas novērtēšana un ārstēšana.
Trombocītu skaits, lietojot VICTRELIS ®, arī samazinājās, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja dubultu zāļu devu. Citas laboratorijas parametru izmaiņas, kas saistītas ar pacientu triglicerīdu, urīnskābes un kopējā holesterīna līmeņa paaugstināšanos.
Peginterferona alfa-2a kombinēta lietošana, salīdzinot ar alfa-2b peginterferonu
Victralis un alfa-2a peginterferona kombinācija bija saistīta ar lielāku neitropēnijas un infekciju biežumu.
Drospirenonu saturošas zāles
Pacientiem, kuri lieto drospirenonu saturošus medikamentus, kā arī pacientiem, kas lieto kālija taupošus diurētiskos līdzekļus, jāievēro piesardzība hiperkalēmijas dēļ. Lai to novērstu, ir jāapsver citu kontracepcijas līdzekļu lietošana.
Lietošana pacientiem ar nulles reakciju
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti retrospektīvā analīzē, kas veikta 4. nedēļā pacientiem, kuri lietoja alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu, salīdzinot ar sākotnējo, pacientiem ar nulles reakciju var būt dažas pozitīvas reakcijas, pievienojot terapiju VICTRELIS ®.
Monoterapija ar HCV proteāzes inhibitoriem
Pamatojoties uz klīnisko pētījumu rezultātiem, Victreis lietošana nav iespējama bez C hepatīta vīrusa kombinētās terapijas ar augstu varbūtību palielināt pretestību. Nav zināms, kāda ietekme uz Victrelis terapiju ietekmēs pēc tam ievadīto HCV proteāzes inhibitoru aktivitāti, ieskaitot atkārtotu terapiju ar Vikrelis.
Lietošana pacientiem ar HIV infekciju
Victralis drošība un efektivitāte monoterapijā un kombinācijā ar alfa un ribavirīnu hroniska C hepatīta 1. genotipa ārstēšanai nav pierādīta pacientiem ar HIV infekciju un HCV. Klīniskie pētījumi turpinās.
Lietošana pacientiem ar B hepatītu
Lietošana pacientiem ar orgānu transplantāciju.
Lietošana pacientiem ar C hepatīta citiem genotipiem
Ir pierādījumi par QT intervāla pagarināšanas risku.
Lietošana pacientiem ar retiem iedzimtiem traucējumiem
Pacientiem ar retu iedzimtu slimību galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu, glikozes-galaktozes malabsorbciju nevajadzētu lietot šīs zāles.
Gados vecāki pacienti
Klīniskajos pētījumos VICTRELIS ® iekļauto pacientu skaits, kas vecāki par 65 gadiem, bija nepietiekams, lai noteiktu devas atšķirību. Pieredze rāda, ka nav klīniski nozīmīgas atšķirības starp gados vecākiem un jauniem pacientiem.
Spēja ietekmēt reakcijas ātrumu, braucot ar mehānisko transportu vai citiem mehānismiem
Dažas reakcijas, lietojot Victelis kombinācijā ar pegilētu interferonu alfa un ribavirīnu, var ietekmēt reakcijas ātrumu. Individuālā reakcija uz VICTRELIS ® kombinācijā ar pegilētu alfa interferonu un ribavirīnu var mainīties. Pacienti jāinformē par vājumu un reiboni (skatīt "Nevēlamās blakusparādības"). Plašāku informāciju par pegilētu interferonu alfa un ribavirīnu skatīt attiecīgajos norādījumos.
Mijiedarbība ar citām zālēm un cita veida mijiedarbību
Victrelos ir spēcīgs CYP3A4 / 5 inhibitors, kas, lietojot VICTRELIS ®, sākotnēji metabolizēja CYP3A4 / 5, kas var pastiprināt vai pagarināt terapeitisko iedarbību un blakusparādības (skatīt 3. tabulu). Victralis neinhibē vai neinducē citus CYP450 enzīmus. Narkotiku daļēji metabolizē enzīms CYP3A4 / 5. VICTRELIS ® lietošana kopā ar zālēm, kas inducē vai inhibē CYP3A4 / 5, var pastiprināt vai vājināt Victreis iedarbību.
Victelis kombinācijā ar alfa pegilētu interferonu un ribavirīnu ir kontrindicēts, ja to lieto kopā ar zālēm, kuru klīrenss lielā mērā ir atkarīgs no CYP3A4 / 5, un paaugstināta koncentrācija plazmā, kas saistās ar smagiem un / vai dzīvībai bīstamiem apstākļiem, ir: perorāls midazolāms amiodarons, astemizols, bepridils, pimozīds, propafenons, hinidīns un melnā rudzu graudu atvasinājumi (dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilmergonīns).
Dati par farmakokinētisko mijiedarbību
Zāles terapeitiskiem nolūkiem
Mijiedarbība *
Ieteikumi vietējai uzņemšanai
Ketokonazols
(ketokonazols 400 mg 2 reizes dienā + Victreis 400 mg)
boceprevira AUC ↑ 131%
boceprevirs Cmaks ↑ 41%
boceprevirs Cmin nav piemērots
Victralis un ketokonazola (vai citu pretsēnīšu līdzekļu) kombinācija tiek nozīmēta ļoti uzmanīgi.
Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori
Tenofovirs
(Tenofovīrs 300 mg vienu reizi dienā + Victelis 800 mg 3 reizes dienā)
boceprevira AUC ↔ 8% **
boceprevirs Cmaks ↔ 5%
boceprevirs Cmin ↔ 8%
Tenofovira AUC ↔ 5%
tenofovirs Cmaks ↑ 32%
Victralis un Tenofovira devas pielāgošana nav nepieciešama.
Ne-nukleozīdu іngібіори ін overbreeding transcriptases
Efavirenzs
(efavirenzs 600 mg vienreiz + viclis 800 mg 3 reizes dienā)
boceprevira AUC ↔ 19% **
boceprevirs Cmaks ↔ 8%
boceprevirs Cmin ↓ 44%
efavirenza AUC 20%
efavirenzu Cmaks ↔ 11%
Victrelis koncentrācija plazmā pirms nākamās devas tika samazināta, lietojot to kopā ar efavirenzu. Šī samazināšanās klīniskie rezultāti nav tieši novērtēti.
Ritonavīrs
(ritonavīrs 100 mg vienu reizi + viclis 400 mg 3 reizes dienā)
boceprevira AUC ↔ 19%
boceprevirs Cmaks ↓ 27%
boceprevirs Cmin ↔ 4%
Nav datu par ritonavīra lietošanu kombinācijā ar proteāzes inhibitoriem. Victralis un ritonavira gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama.
Drospirenons / etinilstradiols
(Drospirenons 3 mg vienreiz + etinilestradiols 0,02 mg vienreiz + Victreis 800 mg 3 reizes dienā)
Drospirenona AUC ↑ 99%
Drospirenons Cmaks ↑ 57%
etinilestradiola AUC ↓ 24%
(Drospirenons ir CYP3A4 / 5 inhibitors).
Pacientiem ir jābūt piesardzīgiem ar tādiem apstākļiem, kas var izraisīt hiperkalēmiju, vai pacientiem, kas lieto kālija taupošus diurētiskos līdzekļus. Jāapsver citu kontracepcijas līdzekļu lietošana.
Midazolāms (iekšķīgi)
(4 mg vienreiz iekšķīgi + vikrelis 800 mg 3 reizes dienā)
Midazolāma AUC ↑ 430%
Midazolāms Cmaks ↑ 177%
Kombinēta lietošana ar Viktralis ir kontrindicēta
* Victrelis mijiedarbība ar citām zālēm (Victreis un kombinācijā ar vienlaikus lietotām zālēm / Victreis atšķirības vidējās aplēses izmaiņas): ↓ - vidējā novērtējuma samazinājums> 20%; ↑ - attiecības vidējā novērtējuma palielinājums> 25%; nav ietekmes (↔) - attiecības vidējā novērtējuma samazinājums ≤ 20% vai vidējā novērtējuma pieaugums ≤ 25%.
Ort Kohortas pētījumā ar kombinēto terapiju laukums zem koncentrācijas un laika līknes (AUC) ir 200 mg un 400 mg.
Farmakoloģiskās īpašības
Victrelos ir C hepatīta vīrusa (HCV) NS3 proteāzes inhibitors. Kovalenti, bet tas saistās ar aktīvo serīna (Ser139) NS3 proteāzi, izmantojot funkcionālo grupu (alfa) -ketoamīdu, inhibējot vīrusu replikāciju ar HCV inficētām saimnieku šūnām. NS3 proteāzes inhibitori HCV replikona sistēmā. 72 stundu šūnu kultūras testā boceprevira IC50 un IC90 inhibīcijas koncentrācijas vērtības bija attiecīgi aptuveni 200 nM un 400 nM. RNS replikona daudzuma samazināšana ir augsta prioritāte ārstēšanas laikā. Ārstēšana ar IC90 72 stundas izraisīja RNS replikona līmeņa 1 log samazinājumu. Ārstēšanas turpināšana 15. dienā izraisīja RNS replikona līmeņa samazināšanos par 2 logiem. Boceprevira un alfa-2b interferona dažādu kombināciju novērtēšana, kas nodrošina 90% replikona RNS inhibīciju, parādīja papildu efektu; pierādījumi par mijiedarbību vai antagonismu.
Uzvaras pretestība tika noteikta bioķīmiskos un replikona paraugos. Victrelis iedarbība tika samazināta (2-10 reizes) ar šādiem galvenajiem rezistentiem aminoskābju mutantiem, kas saistīti ar rezistenci (RAV): V36M, T54A, R155K un V170A. Efektivitātes zudums (vairāk nekā 50 reizes) tika novērots ar aminoskābju mutantiem, kas saistīti ar rezistenci: A156T. Replikons, kas pārvadā A156T mutantu, ir mazāk dzīvotspējīgs nekā replikons, ko pārnēsā citi RAV. Dubultās RAV rezistences daudzkārtīgais palielinājums ir aptuveni vienāds ar atsevišķu RAV rezistences rādītāju rezultātu, bet iepriekš neārstētu pacientu un pacientu, kuriem iepriekšēja ārstēšana izrādījās neefektīva un kas 4 nedēļas saņēma peginterferonu alfa-2b un ribavirīnu, kopīga analīze, pēc tam papildus saņēma Victralis. 800 mg 3 reizes dienā III fāzes pētījumos atklājās, ka 15% pacientu bija RAV, kas nebija sākotnējā stāvoklī. Paraugu analīze parādīja, ka 53% pacientu, kuri bija lietojuši Viktralis un kuriem nebija ilgstošas virusoloģiskas atbildes, bija RAV, kas nebija sākotnējā līmenī. Visbiežāk tika konstatēti aminoskābju aizvietotāji V36M (61%), R155K (68%) pacientiem, kas inficēti ar 1a genotipu vīrusiem, un T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) un V170A (32%). pacientiem ar 1.b genotipa vīrusiem. Pacientiem, kuri lietoja Victelis, interferona jutība (ko nosaka vīrusa slodzes ≥ 1-log10 samazināšanās 4. ārstēšanas nedēļā) bija saistīta ar mazāku RAV skaita noteikšanu, un starp šiem pacientiem RAV bija 6%, bet pacientiem, kuriem bija vīrusu slodzes samazināšanās 4. nedēļā
Boseprevīrs pēc ievadīšanas uzsūcas ar vidējo Tmax 2 stundas. Līdzsvara līmeņa AUC, Cmax un Cmin nemainījās proporcionāli devām, un individuālie mijiedarbības līmeņi ievērojami pārsniedza 800 mg un 1200 mg, liecinot par mazāku uzsūkšanos lielākās devās. Uzkrāšanās ir minimāla, un farmakokinētiskais līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc apmēram vienas dienas pēc zāļu lietošanas 3 reizes dienā. Veseliem brīvprātīgajiem, kuri saņēma boceprevīru tikai 800 mg 3 reizes dienā, zāļu iedarbību raksturo šādi rādītāji: AUC (t) 6147 ng-g / ml, Cmax 1913 ng / ml Cmin 90 ng / ml. Farmakokinētikas pētījuma rezultāti bija vienādi veseliem brīvprātīgajiem un HCV inficētiem pacientiem.
Victreis absolūtā biopieejamība nav pētīta.
Victrilis jālieto kopā ar pārtiku. Ar šo 800 mg devu 3 reizes dienā, pārtika uzlaboja boceprevira iedarbību par 60%, salīdzinot ar tukšā dūšā. Boceprevira biopieejamība bija līdzīga neatkarīgi no pārtikas veida (piemēram, augsta vai zema tauku satura), un vai zāles tika lietotas 5 minūtes pirms ēšanas, ēdienreizes laikā vai tūlīt pēc ēšanas.
Boceprevira vidējais izkliedes tilpums (Vd / F) ir aptuveni 772 litri, kad tas sasniedz līdzsvara koncentrāciju. Pēc vienas zāļu devas uzņemšanas 800 mg saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām ir aptuveni 75%. Boseprevir ir maisījums, kas sastāv no aptuveni divām vienādām daļām diastereomēriem, kas ātri sastopami asins plazmā. Diastereomēru attiecība ir 2: 1, un dominējošie diastereomēri ir farmakoloģiski aktīvi, un pārējie diastereomēri ir neaktīvi.
In vitro pētījumi liecina, ka botsprevir galvenokārt tiek metabolizēts ar Alda-keto-reduktāzi metabolītos ar samazinātu ketonu līmeni, kas nav aktīvs pret C hepatīta vīrusu. Pēc perorālas 800 mg boceprevīra, kas marķēts ar 14C, visvairāk cirkulējošie metabolīti asinīs bija metabolītu diastereomēru maisījums ar samazinātajiem ketoniem, kuru ekspozīcija pārsniedza boceprevira iedarbību aptuveni 4 reizes.
Boseprevirs tiek atbrīvots no plazmas ar vidējo pusperiodu (t ½) aptuveni 3,4 stundas. Boceprevira vidējais kopējais klīrenss (CL / F) no organisma ir aptuveni 161 l / h. Pēc perorālas 800 mg 14C iezīmētas boceprevira lietošanas aptuveni 79% devas izdalījās ar izkārnījumiem un 9% ar urīnu. Šie dati liecina, ka boceprevīrs galvenokārt izdalās caur aknām.
Fizikālās un ķīmiskās pamatīpašības: balts vai gandrīz balts pulveris kapsulās ar izmēru "0", kas sastāv no dzeltenīga (balta) korpusa ar necaurspīdīgu zāļu ID "314" kodu, ko uzklāj sarkanā krāsā, un dzeltenīgi brūnu vāciņu ar logo, uzklāj sarkanā krāsā.
Uzglabāt temperatūrā no 2 līdz 8 ° C bērniem nepieejamā vietā. Uzglabāšana ir iespējama temperatūrā, kas nav augstāka par 30 ° C, bet tikai 3 mēnešus.
336 kapsulas (12 kapsulas blisterī, 7 blisteri iekšējā kastē, 4 iekšējās kastes ārējā kastē Nr. 1).
Ražotājs "beztaras": Schering-Plough (Singapūra) PTE Ltd, Singapūra / Schering-Plough (Singapūra) PTE Ltd, Singapūra.
Sekundārā iepakošana, testēšana un sērijas izlaišana: Schering-Plough Labo NV, Beļģija / Schering-Plough Labo NV, Beļģija.
Alternatīva pārbaude: Merck Sharp & Dome B.V., Nīderlande / Merck Sharp Dohme BV, Nīderlande.70. Tuas West Drive, 638414 Singapūra / 70 Tuas West Drive, 638414 Singapūra. Industriālais parks 30, Heist-op-den-Berg, Antverpene, B-2220, Beļģija. Industriālais parks 30, Heist-op- den-Berg, Antwerpen, B-2220, Beļģija Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nīderlande / Waarderveg 39, 2031 BN Haarlem, Nīderlande.
Telaprevīrs (Telaprevīrs)
Saturs
Strukturālā formula
Krievu vārds
Latīņu vielas nosaukums Telaprevir
Ķīmiskais nosaukums
Bruto formula
Farmakoloģiskā vielu grupa Telaprevīrs
Nosoloģiskā klasifikācija (ICD-10)
CAS kods
Raksturīga vielai Telaprevir
C hepatīta vīrusa proteāzes NS3 / 4A inhibitors Telaprevīrs ir balts vai gandrīz balts pulveris, šķīdība ūdenī ir 0,0047 mg / ml. Molekulmasa 679,85.
Farmakoloģija
Telaprevīrs ir C hepatīta vīrusa serīna NS3 / 4A proteāzes inhibitors, kas ir nepieciešams vīrusa replikācijai.
Telaprevira aktivitāte pret C hepatīta vīrusu (HCV) (in vitro pētījumi) t
Izmantojot HCV replikona apakštipa 1B IC bioloģiskās novērtēšanas metodi50 attiecībā uz savvaļas tipa HCV bija 0,354 μM, kas bija salīdzināms ar IC vērtību50 attiecībā uz 1.A vīrusa apakštipu, kas sasniedza 0,28 μm.
HCV varianti, kas saistīti ar viroloģiskās atbildes reakcijas trūkumu uz terapiju vai recidīva rašanos, tika identificēti ar bioloģiskās replikas novērtēšanas metodi - uz vietas vērstu mutagēnismu. V36A / M, T54A / S, R155K / T un A156S varianti nodrošināja mazāku rezistenci pret telaprevīru in vitro (3–25 reizes palielinot IC t50 un A156V / T un V36M + R155K varianti bija saistīti ar augstāku telaprevira rezistences līmeni (> 25 reizes palielinājās IC t50 telaprevīrs). Replikona variantiem, kas izveidoti, izmantojot secības, kas iegūtas no pacienta materiāla, bija līdzīgi rezultāti.
In vitro, spēja replikēt telapresijas rezistences variantus bija mazāka nekā spēja atkārtot šādus variantus, analizējot savvaļas tipa vīrusu.
Krustotā rezistence (pretestība)
Telaprevira rezistenti varianti tika analizēti attiecībā uz krustenisko rezistenci pret proteāzes inhibitoru grupas dalībniekiem HCV replikona sistēmā. Replikoni ar atsevišķiem aizvietojumiem 155 vai 156 pozīcijā un dubultie varianti ar aizvietojumiem pie 36. un 155. atlikuma parādīja krustoto rezistenci pret visiem proteāzes inhibitoriem ar plašu jutības diapazonu, ko izmantoja eksperimentā. Visi pētītie telaprevira rezistenti saglabājās pilnīgi jutīgi pret alfa, ribavirīna un nukleozīdu un ne-nukleozīdu HCV polimerāzes inhibitoriem replikona sistēmā. Nav klīnisku datu par tādu pacientu atkārtotu ārstēšanu, kuriem ir bijusi neefektīva ārstēšana, pamatojoties uz HCV proteāzes inhibitoru NS3 / 4A, piemēram, telapreviru, un pašlaik nav klīnisku datu, kas liecinātu par iespējamību atkārtoti veikt telaprevira terapijas kursu.
EKG novērtējums. Telaprevira iedarbība 750 un 1875 mg devā QTc intervālā tika novērtēta visaptverošā QT intervāla klīniskajā pētījumā (dubultmaskēts, dubultā simulēta, randomizēta, placebo un aktīva kontrolēta (moksifloksacīna 400 mg) četru periodu šķērsgriezuma pētījums) 44 cilvēkiem. Pētījumā ar pierādītu spēju konstatēt nelielas sekas, vienpusējās 95% CI augšējā robeža lielākajiem placebo koriģētajiem koriģētajiem QTc intervāliem korekcijai, izmantojot Fridericia formulu (QTcF), bija zem 10 ms sliekšņa vērtības. 1875 mg deva ir pietiekama, lai parādītu augstu iedarbības klīnisko scenāriju.
Telaprevira farmakokinētika tika pētīta veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un pacientiem ar hronisku C hepatīta vīrusu infekciju, telaprevirs tika ievadīts perorāli ēdienreizes laikā ar 3 tabulām. 375 mg (kopā 1125 mg) divreiz dienā 12 nedēļas kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu. Telaprevira koncentrācija asinīs bija lielāka, lietojot vienlaicīgi ar alfa peginterferonu un ribavirīnu nekā tikai ar telaprevīru. Telaprevira koncentrācija bija tāda pati kā lietojot vienlaikus ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu un vienlaikus lietojot alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu.
Uzņemot telaprevīru, visticamāk, uzsūcas tievajās zarnās. Nav datu par uzsūkšanos resnajā zarnā. Cmaks Plazmas telaprevīrs tiek sasniegts 4-5 stundu laikā. In vitro pētījumi ar cilvēka Caco-2 šūnām parādīja, ka telaprevīrs ir P-gp substrāts.
AUC 0–24 Telaprevīrs līdzsvara stāvoklī bija vienāds neatkarīgi no tā, vai dienas deva 2250 mg tika paņemta trīs (750 mg ik pēc 8 stundām) vai divām (1250 mg 2 reizes dienā). Telaprevira koncentrācija palielinājās par 20%, vienlaicīgi uzņemot augstu kaloriju daudzumu ar augstu tauku saturu (56 g tauku, 928 kcal), salīdzinot ar vienlaicīgu kaloriju satura uzņemšanu (21 g tauku, 561 kcal).
Telaprevirs jālieto ēšanas laikā, jo lietojot telaprevīru tukšā dūšā, AUC samazinājās par 73%, par 26%, vienlaikus lietojot to ar mazkaloriju pārtikas produktiem ar augstu olbaltumvielu saturu (9 g tauki, 260 kcal) un par 39% - vienlaikus lietojot to ar mazkaloriju pārtikas produktiem ar zemu tauku saturu (3, 6 g tauku, 249 kcal), salīdzinot ar parastu kaloriju barības devu.
Telaprevīrs ir 59–76% saistīts ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt alfa1-skābes glikoproteīns un albumīns. Pēc norīšanas redzams Vd ir 252 litri ar individuālu mainīgumu 72,2%.
Telaprevīrs lielā mērā metabolizējas aknās hidrolīzes, oksidācijas un samazināšanas rezultātā. Tās daudzie metabolīti ir atrasti izkārnījumos, asins plazmā un urīnā. Atkārtoti uzņemot, telaprevīra galvenie metabolīti ir telaprevīra R-diastereomērs, kas ir 30 reizes mazāk aktīvs, salīdzinot ar telaprevīru, pirazīnskābi un neaktīvo telaprevīra metabolītu, kas tiek samazināts ar alfa-ketoamīda saiti.
In vitro pētījumi, kuros izmanto cilvēka citohroma P450 (CYP) izoformas, liecina, ka CYP3A4 izoenzīms ir galvenais CYP izoforma, kas ir atbildīga par metabolizāciju, ko veic CYP.
In vitro pētījumi, kuros izmanto rekombinantus aldoketoreduktāzes, ir parādījuši, ka šie un, iespējams, arī citi reduktāzes ir atbildīgi arī par telaprevira metabolismu. Citi proteolītiskie fermenti ir iesaistīti arī telaprevira hidrolīzē. Pētījumi, kuros izmantotas rekombinētas cilvēka CYP izoenzīmu sistēmas, liecina, ka telaprevīrs ir CYP3A4 izoenzīma inhibitors. Nav pierādījumu par in vitro CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 un CYP2D6 izoenzīmu inhibēšanu ar telaprevīru. In vitro netika konstatēta tepravira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C un CYP3A izoenzīmu indukcija. Tomēr, pamatojoties uz zāļu mijiedarbības klīnisko pētījumu rezultātiem, nevar izslēgt metabolisma enzīmu indukciju ar telaprevīru.
In vitro pētījumi liecina, ka telaprevīrs nav UGT1A9 vai UGT2B7 inhibitors. Rekombinantā UGT1A3 pētījumi in vitro ir parādījuši, ka telaprevīrs var inhibēt šo fermentu. Šīs parādības klīniskā nozīme kopš tā laika ir neskaidra telaprevira vienlaicīga lietošana ar vienu buprenorfīna devu, kas ir daļējs UGT1A3 substrāts, un veseliem pieaugušajiem brīvprātīgajiem neizraisīja sistēmiskas buprenorfīna iedarbības palielināšanos. In vitro netika konstatēts telaprevira alkohola dehidrogenāzes inhibīcija.
Transporta olbaltumvielas. Saskaņā ar in vitro pētījumiem telaprevīrs ir organisko anjonu polipeptīdu nesēju inhibitors - OATP1 B 1 un OATP2 B 1.
Telaprevirs nenovēroja organisko katjonu (OCT) OCT2 vai organisko anjonu nesēju (OAT) OAT1 inhibīciju in vitro.
Telaprevīrs ir vājš olbaltumvielu MATE (multidrug un toksīnu ekstrūzijas) MATE1 un MATE2K in vitro inhibitors, kas ir atbildīgs par rezistences un toksīna izvadīšanu no šūnas, izmantojot IC.50 Attiecīgi 28,3 un 32,5 μM. Šī efekta klīniskā nozīme pašlaik nav zināma.
Pēc vienreizējas 750 mg 14 C iezīmētas telaprevīra devas iekšķīgas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem 90% no kopējās radioaktivitātes tika konstatētas izkārnījumos, urīnā un izelpotā gaisā 96 stundas.Vēlamā radioaktīvā deva vidējā vērtība izkārnījumos ir 82%, izelpotā gaisā. gaisa - 9% un urīns - 1%. Nemainītā 14 C iezīmētā telaprevīra un VRT-127394 attiecība izkārnījumos konstatētajā radioaktivitātē ir attiecīgi 31,8 un 18,7%.
Pēc norīšanas redzamais kopējais klīrenss ir 32,4 litri ar individuālu mainīgumu 27,2%. Vidējais t1/2 pēc perorālas 750 mg telaprevira devas lietošanas 4–4,7 stundas.
Telaprevira koncentrācija palielinās vairāk nekā proporcionāli devai pēc vienreizējas iekšķīgas devas robežās no 375 līdz 1875 mg kopā ar ēdienreizēm, iespējams, pateicoties vielmaiņas ceļu piesātinājumam vai transporta proteīnu atbrīvošanai.
Īpašas pacientu grupas
Bērni Pašlaik nav datu par telaprevira lietošanu bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Nieru darbības traucējumi. Telaprevira farmakokinētika tika pētīta HCV negatīviem brīvprātīgajiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (Cl kreatinīns mazāks par 30 ml / min) pēc vienreizējas 750 mg devas lietošanas. Vidējais Cmaks un AUC telaprevīrs bija attiecīgi par 10 un 21%, salīdzinot ar tiem pašiem rādītājiem veseliem brīvprātīgajiem.
Aknu darbības traucējumi. Telaprevīrs galvenokārt tiek metabolizēts aknās. Css Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A pakāpe, 5–6 punkti Child-Pugh skalā) telaprevirs samazinās par 15%, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.
Css Telaprevirs samazinās par 46% pacientiem ar mērenu smaguma pakāpes aknu funkciju (B pakāpe, 7–9 punkti pēc Child-Pugh skalas), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem.
Pāvils Nav nepieciešama devas pielāgošana atkarībā no pacienta dzimuma.
Sacensības Farmakokinētiskās analīzes dati parādīja, ka rase neietekmē telaprevīra koncentrāciju asinīs.
Gados vecāki pacienti. Pašlaik nav pietiekamu datu par telaprevira lietošanas efektivitāti un drošību pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem.
Lietošana geriatrijā. Populācijas farmakokinētikas analīze pacientiem, kas inficēti ar C hepatīta vīrusu, parādīja, ka pētītajā vecuma grupā (19–70 gadus veci, 35 pacienti vecumā no 65 gadiem) nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz telaprevira iedarbību.
Vielas Telaprevir lietošana
Hroniska C 1. hepatīta ārstēšana pieaugušiem pacientiem ar kompensētu aknu slimību (ieskaitot aknu cirozi) kombinācijā ar alfa un ribavirīna peginterferonu: iepriekš nav ārstēta ar pretvīrusu terapiju pret C hepatīta vīrusu; iepriekš ārstēti ar alfa interferonu (normālu vai peginterferonu) atsevišķi vai kombinācijā ar ribavirīnu, ieskaitot kam ir iepriekšēja recidīva vai daļēja reakcija uz terapiju vai kam nav atbildes reakcijas uz terapiju.
Telaprevīru nevar lietot kā monoterapiju ar alfa peginterferonu vai tikai ar ribavirīnu.
Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība; Telaprevira drošība un efektivitāte pacientiem līdz 18 gadu vecumam un vecākiem par 65 gadiem pašlaik nav pierādīta, tāpēc telaprevirs šajās pacientu grupās nedrīkst lietot, kamēr nav iegūti papildu dati; Telaprevīru nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kuru klīrenss ir atkarīgs no CYP3A izoenzīma aktivitātes, un plazmas koncentrācijas palielināšanos pavada nopietnas un / vai dzīvībai bīstamas parādības (ti, ar šauru terapeitisko indeksu); Telaprevīru nedrīkst lietot vienlaicīgi ar IA, IC vai III klases antiaritmiskajiem līdzekļiem, izņemot lidokaīnu intravenozai ievadīšanai; Telaprevirs nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kas aktivizē CYP3A izoenzīmu tas var būt saistīts ar telaprevira efekta zudumu.
Zāles, kuras nevar lietot vienlaikus ar telaprevīru, ir uzskaitītas zemāk (sk. Arī „Mijiedarbība”).
Zāles, kuras nevar lietot vienlaikus ar telaprevīru: α blokatori1-adrenoreceptori (alfuzozīns); IA, IC un III klases antiaritmiskie līdzekļi (amiodarons, bepridils, flekainīds, propafenons, hinidīns); antihistamīni (astemizols, terfenadīns); pretkrampju līdzekļi (karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns); pret tuberkulozes zāles (rifampicīns); rudzu graudu alkaloīdu atvasinājumi (dihidroergotamīns, ergonovīns, ergotamīns, metilergonovīns); vielas, kas ietekmē kuņģa-zarnu trakta kustību (cisaprīds); augu izcelsmes zāles (Hypericum perforatum zāles); HMG-forAl-CoA reduktāzes inhibitori (lovastatīns, simvastatīns, atorvastatīns); miega līdzekļi (iekšķīgi lietojama midazolāms, triazolāms).
Ierobežojumi. T
Telaprevirs jālieto piesardzīgi šādos gadījumos.
1. Paplašinot QT intervālu:
- iedzimts QT intervāla pagarinājums;
- iegūta QT intervāla pagarināšanās vēsturē;
- klīniski nozīmīga bradikardija (ilgstoša sirdsdarbība ir mazāka par 50 sitieniem minūtē);
- sirds mazspēja ar kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanos vēsturē;
- tādu medikamentu lietošana, kas var pagarināt QT intervālu, bet metabolisms ir nedaudz atkarīgs no CYP3A4 izoenzīma (piemēram, metadons).
2. Elektrolītu traucējumu (hipokalēmija, hipomagnēmija) klātbūtnē.
3. Lietojot vienlaicīgi ar substrātiem, organisko anjonu polipeptīdu nesēji (piemēram, fluvastatīns, pravastatīns, rosuvastatīns, repaglinīds).
Lietošana grūsnības un laktācijas laikā
Telapreviram nav teratogēnas iedarbības žurkām un pelēm, un to neuzskata par toksisku šo sugu jaunajiem pēcnācējiem.
Nav zināms, vai telaprevīrs tiek attēlots ar sieviešu pienu. Sakarā ar iespējamo telaprevira nelabvēlīgo ietekmi uz zīdaiņiem, zīdīšana pirms ārstēšanas jāpārtrauc.
FDA - B. darbības kategorija attiecībā uz augli
FDA-X iedarbības kategorija uz augli (kombinācijā ar alfa un ribavirīnu).
Telaprevira blakusparādības
Lietojot telaprevīru, šādas blakusparādības bija ≥1%: anēmija (≥5%), izsitumi (≥5%), trombocitopēnija, limfopēnija, nieze (≥5%), slikta dūša (≥5%), caureja (≥5%). ).
Drošības dati par telaprevira lietošanu, kas iegūti klīniskajos pētījumos, tiek sistematizēti attiecībā uz katru no orgānu sistēmām atkarībā no sastopamības biežuma, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1 / 10); bieži (≥1 / 100, 1 - 56, 34%; nogurums - 56, 50%; nieze - 47, 28%; slikta dūša - 39, 28%; anēmija 1 - 36, 17%; caureja - 26, 17%; vemšana - 13, 8%, hemoroīdi - 12, 3%, anorektāla diskomforta sajūta - 11, 3%, garšas perversija - 10, 3%, anālais nieze - 6, 1%.
1 izsitumi un anēmija saskaņā ar SSC (Special Search Categories) kategoriju noteikumiem.
Atsevišķu blakusparādību apraksts
Leukocīti. Ārstēšana ar alfa peginterferonu ir saistīta ar leikocītu kopējā skaita samazināšanos, neitrofilu absolūto skaitu un limfocītu absolūto skaitu. Lielam pacientu skaitam, kas saņēma telaprevira terapiju, limfocītu skaits samazinājās par 499 / mm 3 vai mazāk (15, salīdzinot ar 5%). Kopējais leikocītu skaita samazinājums līdz 1499 mm 3 vai mazāk bija salīdzināms (8 pret 5%). Neitrofilu absolūtā skaita samazināšanās biežums līdz 749 / mm 3 un mazāk pacientiem, kuri saņēma tikai peginterferonu alfa un ribavirīnu, bija 15, salīdzinot ar 12% pacientiem, kuri saņēma kombinētu terapiju ar telaprevīru.
Trombocīti. Ārstēšana ar alfa peginterferonu ir saistīta ar trombocītu vidējā skaita samazināšanos. Liels skaits pacientu ar kombinētu terapiju ar telaprevīru parādīja visu pakāpju trombocītu skaita samazināšanos: 47, salīdzinot ar 36%, kuri saņēma tikai peginterferonu alfa un ribavirīnu. 3% pacientu ar kombinētu terapiju ar telaprevīru tika samazināts līdz 49999 / mm 3 vai mazāk, salīdzinot ar 1% pacientu, kuri saņēma tikai peginterferonu alfa un ribavirīnu.
Bilirubīns 41% pacientu, kas saņēma telaprevīru, salīdzinot ar 28% pacientu, kas lietoja tikai peginterferonu alfa un ribavirīnu, bilirubīna līmenis palielinājās visos grādos; attiecīgi 4 un 2% pacientu līmenis pārsniedza VGN par 2,6 reizes. Bilirubīna līmenis visstraujāk palielinājās telaprevira lietošanas pirmo 1-2 nedēļu laikā, tad tas stabilizējās un atgriezās sākotnējā stāvoklī no 12 līdz 16 nedēļām.
Urīnskābe. Visā kombinētās terapijas laikā ar telaprevīru 73% pacientu bija paaugstināts urīnskābes līmenis, salīdzinot ar 29% pacientu, kas saņēma tikai alfa peginterferonu un ribavirīnu. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar telaprevīru (7%), biežāk novēroja urīnskābes līmeņa izmaiņas, kas pārsniedza 12,1 mg / dl, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai alfa peginterferonu un ribavirīnu (1%). Mazāk nekā 1% pacientu bija klīniski nozīmīgs podagras / podagras artrīts; neviens no šiem gadījumiem nebija nopietns un neizraisīja ārstēšanas pārtraukšanu.
Papildu dati no klīniskajiem pētījumiem
Analizējot papildu pētījumu (C211 izmēģinājums), kombinēta terapijas ar telaprevīru drošības profils devā 1125 mg divas reizes dienā bija līdzīgs drošības profilam pacientiem, kuri saņēma kombināciju ar telaprevīru 750 mg devā ik pēc 8 stundām.
Mijiedarbība
Telaprevīrs galvenokārt tiek metabolizēts aknās ar CYP3A izoenzīmu, un tas ir arī P-gp substrāts. Visas zāles, ko metabolizē šis izoenzīms un / vai P-gp vai kas ietekmē tā aktivitāti, var mainīt telaprevīra farmakokinētiku.
Telaprevīra un zāļu, kas ir CYP3A izoenzīma un / vai P-gp inhibitori, vienlaicīga lietošana var palielināt telaprevīra koncentrāciju asins plazmā. Telaprevira lietošana var palielināt CYP3A izoenzīma un / vai P-gp metabolizēto zāļu sistēmisko iedarbību, kas var pastiprināt vai pagarināt to terapeitisko efektu un nevēlamās zāļu reakcijas. Saskaņā ar in vitro pētījumiem telaprevīrs nav organisko anjonu - OATP1 B 1 un OATP2 B 1 - polipeptīdu nesēju substrāts, bet ir to inhibitors. Tādējādi jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot telaprevīru un organisko anjonu polipeptīdu nesēju substrātus (piemēram, fluvastatīnu, pravastatīnu, rosuvastatīnu un repaglinīdu).
In vitro in situ indukcijas pētījumi liecina, ka telaprevīrs nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C un CYP3A izoenzīmu induktors. Tomēr, pamatojoties uz zāļu mijiedarbības klīnisko pētījumu rezultātiem, nevar izslēgt metabolisma enzīmu indukciju ar telaprevira palīdzību.
Narkotikas, kas ir kontrindicētas vienlaikus ar telaprevīru
Izoenzīma CYP3A substrāti ar šauru terapeitisko diapazonu. Telaprevīru nevar lietot vienlaikus ar zālēm, kas ir CYP3A izoenzīma substrāti un kurām ir šaurs terapeitiskais diapazons. Tas var izraisīt šo zāļu koncentrācijas paaugstināšanos asins plazmā, kā arī nopietnu un / vai dzīvībai bīstamu blakusparādību rašanos. sirds aritmijas (amiodarons, astemizols, bepridils, cisaprīds, pimozīds, hinidīns, terfenadīns), perifēro trauku spazmas vai išēmija (ergotamīns, dihidroergotamīns, ergonovīns, metilergonīns), miopātijas, rabdomiolīze (jods, irgonamīns, ergonovīns) elpošanas (iekšķīgi lietojama midazolāma, triazolāma) darbība, asinsspiediena pazemināšanās un sirds aritmijas (alfuzozīns un sildenafils, ko lieto plaušu hipertensijas ārstēšanai). Telaprevīru nevar lietot vienlaikus ar citām IA, IC vai III klases antiaritmisko līdzekļu zālēm, izņemot lidokaīnu intravenozai ievadīšanai.
Rifampicīns. Rifampicīns samazina telaprevīra AUC plazmā par aptuveni 92%. Tāpēc telaprevīru nevar lietot vienlaikus ar rifampicīnu.
Zāles, pamatojoties uz Hypericum perforatum (Hypericum perforatum). Augu preparātu pieņemšana, pamatojoties uz Hypericum perforētu vienlaicīgi ar telaprevīru, var samazināt tā koncentrāciju asins plazmā. Tādēļ augu izcelsmes zāles, kuru pamatā ir Hypericum perforatum, nevar lietot vienlaikus ar telaprevīru.
Karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls. Telaprevira un aknu enzīmu induktoru vienlaicīga lietošana var izraisīt telaprevira iedarbības samazināšanos un iespējamo efektivitātes samazināšanos. Potenciālie CYP3A izoenzīma induktori, piemēram, karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitāls, ir kontrindicēti.
Vājas un vidējas darbības izoenzīma CYP3A induktori. Jāizvairās no vienlaicīgas trīskāršas terapijas un vāja un vidēja CYP3A izoenzīma induktoru lietošanas, jo īpaši pacientiem, kuriem iepriekš nav bijusi atbildes reakcija uz terapiju (daļēja vai pilnīga atbildes reakcija uz alfa-peginterferona un ribavirīna terapiju), izņemot gadījumus, kad specifisks ieteikumus.
Ieteikumi zāļu dozēšanai ar telaprevīru
Tālāk ir sniegti ieteikumi par zāļu lietošanu, kam ir zāļu mijiedarbība ar telaprevīru. Šie ieteikumi ir balstīti uz zāļu mijiedarbības pētījumiem (atzīmēti ar *) vai uz mijiedarbības prognozi, ņemot vērā paredzamo mijiedarbības pakāpi un nopietnu nevēlamu notikumu iespējamību vai efektivitātes zudumu. Katra farmakokinētiskā rādītāja izmaiņu virziens (palielinājums, samazinājums, izmaiņas bez izmaiņām) atbilst ģeometriskā vidējā farmakokinētiskā rādītāja vērtībai, kas ir augstāka, zemāka vai 80-125% robežās no sākotnējā rādītāja ar 90% CI.
Lielākā daļa pētījumu par zāļu mijiedarbību tika veikti, lietojot telaprevīru 2 tabletes. 375 mg ik pēc 8 stundām, ņemot vērā to, ka līdzsvara stāvoklī AUC 0–24 bija vienāds, neatkarīgi no tā, vai dienas deva 2250 mg tika paņemta trīs (750 mg ik pēc 8 stundām) vai diviem (1125 mg 2 reizes dienā), telaprevīra un citu zāļu zāļu mijiedarbība nedrīkst būt atkarīga no dozēšanas shēmas.
Vienlaicīgu zāļu klase ir dota / Tālo Austrumu nosaukums, ietekme uz iedarbību, klīniskie komentāri.
Alfentanils, fentanils (ieskaitot ilgstošu fentanila transdermālu vai transmukozālu preparātu). Palielinot alfentanila koncentrāciju, palielinot fentanila koncentrāciju. Tajā pašā laikā, lietojot telaprevīru ar Alfentanilu vai fentanilu, ieteicams rūpīgi novērot blakusparādības un pacienta klīnisko stāvokli (ieskaitot iespējamo elpošanas mazspējas izpausmi).
Lidokains (sistēmisks). Palielināta lidokaīna koncentrācija (CYP3A izoenzīma inhibīcija). Jāievēro piesardzība un jāuzrauga pacienta stāvoklis ar lidokaīna ievadīšanu / ievadīšanu.
Digoksīns *. Palielināta digoksīna - AUC - 1,85 (1,7-2) iedarbība, Сmaks - 1,5 (1,36–1,65) (ietekme uz P-gp transportu zarnās). Tajā pašā laikā palielinās telaprevira digoksīna koncentrācija. Jānosaka mazākā digoksīna deva. Lai sasniegtu vēlamo klīnisko efektu, jākontrolē digoksīna koncentrācija serumā, un digoksīna deva jātitrē.
Klaritromicīns, eritromicīns, telitromicīns, troleandomicīns. Palielināta telaprevira koncentrācija; antibiotiku koncentrācijas palielināšanās (CYP3A izoenzīma inhibīcija). Telaprevira un antibiotiku koncentrācija var palielināties vienlaicīgi. Jāievēro piesardzība, lai uzraudzītu pacienta stāvokli, parakstot telaprevīru un antibiotikas. Ir gadījumi, kad QT intervāls palielinās, lietojot klaritromicīnu un eritromicīnu. Ir aprakstīti arī "piruetes" tipa kambara tahikardijas gadījumi, vienlaikus lietojot to ar klaritromicīnu un eritromicīnu. Ir aprakstīti QT intervāla pagarināšanās gadījumi ar telaprevira vienlaicīgu lietošanu kopā ar telitromicīnu.
Varfarīns. Varfarīna koncentrācijas palielināšanās vai samazināšana (metabolisko enzīmu modulācija). Lietojot telaprevīru un varfarīnu, varfarīna koncentrācija var atšķirties. Tajā pašā laikā šo zāļu lietošana ir ieteicama, lai uzraudzītu INR.
Dabigatran. Dabigatrāna koncentrācijas palielināšana; telaprevira koncentrācija nemainās (ietekme uz P-gp transportēšanu zarnās). Telaprevira un dabigatrāna vienlaicīga uzņemšana jāparedz piesardzīgi. Vienlaikus jānovēro pacienta klīniskais stāvoklis.
Karbamazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns. Samazināta telaprevira koncentrācija; paaugstināta karbamazepīna koncentrācija; fenitoīna koncentrācijas samazināšanās vai palielināšanās; fenobarbitāla koncentrācijas samazināšanās vai palielināšanās (izoenzīma CYP3A indukcija ar pretkrampju zālēm un izoenzīma CYP3A inhibēšana ar telaprevīru). Vienlaicīgi lietojot pretkrampju līdzekļus un telaprevīru, antikonvulsantu koncentrācija var mainīties, un telaprevira koncentrācija var samazināties. Telaprevira un pretkrampju zāļu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, jo vienlaicīga šo zāļu lietošana var samazināt telaprevira terapeitisko efektu.
Eskitaloprams *, trazodons. Telaprevira koncentrācija nemainās; ekspozīcijas samazināšana escitalopramam - AUC - 0,65 (0,6–0,7), Сmaks - 0,7 (0,65–0,76), Сmin - 0,58 (0,52–0,64) (mijiedarbības mehānisms nav zināms); trazodona koncentrācijas palielināšanās (mijiedarbības mehānisms nav zināms). Eskitaloprama koncentrācija, lietojot to ar telaprevīru, samazinās. SSRI, it īpaši escitalopramam, ir plašs terapeitiskais diapazons, bet, lietojot tos ar telaprevīru, var būt nepieciešams pielāgot devu. Trazodona lietošana kopā ar telaprevīru var palielināt trazodona koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt tādas nelabvēlīgas sekas kā slikta dūša, reibonis, asinsspiediena pazemināšanās un ģībonis. Trazodona un telaprevira vienlaicīga saņemšana jāparedz piesardzīgi, un jāapsver iespēja samazināt trazodona devu.
Ketokonazols *, itrakonazols, posakonazols, vorikonazols. Ketokonazola iedarbības palielināšana (200 mg) - AUC - 2,25 (1,93–2,61), Сmaks - 1,75 (1,51–2,03); ketokonazola iedarbības palielināšanās (400 mg) - AUC - 1,46 (1,35–1,58), Сmaks - 1,23 (1,14–1,33); telaprevira iedarbības palielināšanās (lietojot kopā ar 400 mg ketokonazolu) - AUC - 1,62 (1,45–1,81), Cmaks - 1,24 (1,1–1,41); palielināta itrakonazola koncentrācija; paaugstināta pozakonazola koncentrācija; vorikonazola koncentrācijas (CYP3A4 izoenzīma inhibīcijas) palielināšanās vai samazināšanās. Vienlaicīga ketokonazola lietošana palielina telaprevīra koncentrāciju asins plazmā. Sistēmiska itrakonazola vai posakonazola lietošana kopā ar telaprevīru var palielināt pēdējo koncentrāciju asins plazmā. Savukārt telaprevīrs var paaugstināt itrakonazola, ketokonazola vai pozakonazola koncentrāciju asins plazmā. Ja nepieciešams, kopīga lietošana nav ieteicama, lai izrakstītu itrakonazola vai ketokonazola lielas devas (> 200 mg). Aprakstīti QT intervāla pagarināšanas gadījumi un "pirouette" tipa ventrikulārās tahikardijas rašanās, lietojot to kopā ar vorikonazolu un posakonazolu. Aprakstīti arī gadījumi, kad QT intervāls tiek pagarināts, lietojot to kopā ar ketokonazolu. Sakarā ar to, ka vorikonazola metabolismā ir iesaistīts liels skaits fermentu, to mijiedarbību ar telaprevīru ir grūti prognozēt. Vorikonazolu nedrīkst ordinēt pacientiem, kas saņem telaprevīru. Vorikonazola uzņemšana ir pamatota tikai tad, ja ieguvumi no tās saņemšanas atsver iespējamo risku.
Domperidons. Palielināta domperidona koncentrācija (CYP3A izoenzīma inhibīcija). Lietojot kopā ar telaprevīru, domperidona koncentrācija var palielināties. Nelietojiet domperidonu vienlaikus ar telaprevīru.
Kolhicīns Palielināta kolhicīna koncentrācija (CYP3A izoenzīma inhibīcija). Pacientiem ar aknu un nieru mazspēju kolhicīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar telaprevīru tas var izraisīt kolhicīna toksicitātes palielināšanos. Pacientiem ar normālu aknu un nieru darbību ieteicams uz laiku pārtraukt kolhicīna vai īsas kolhicīna lietošanas pārtraukšanu, samazinot tā devu.
Rifabutīns. Samazināta telaprevira koncentrācija; rifabutīna koncentrācijas palielināšanās (CYP3A izoenzīma inducēšana ar rifabutīnu, CYP3A izoenzīma inhibēšana ar telaprevīru). Tajā pašā laikā, lietojot telaprevīru un rifabutīnu, tā koncentrācija var samazināties, bet pēdējā - palielinās. Sakarā ar zemāku koncentrāciju, telaprevīrs var būt mazāk efektīvs. Telaprevira un rifabutīna vienlaicīga uzņemšana nav ieteicama.
Rifampicīns. Telaprevira iedarbības samazinājums - AUC - 0,08 (0,07-0,11), Сmaks - 0,14 (0,11–0,18); rifampicīna koncentrācijas palielināšanās (CYP3A izoenzīma indukcija ar rifabutīnu, CYP3A izoenzīma inhibīcija ar telaprevīru). Telaprevira un rifampicīna vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.
Kvetiapīns. Palielināta kvetiapīna koncentrācija. Vienlaicīga kvetiapīna un telaprevira lietošana var palielināt kvetiapīna sistēmisko iedarbību. Lietojot kopā ar telaprevīru, nozīmīgi jāsamazina kvetiapīna deva.
Alprazolam *, parenterāls midazolāms *, perorāls midazolāms *, perorāls triazolāms. Alprazolāma iedarbības pieaugums - AUC - 1,35 (1,23–1,49), Cmaks - 0,97 (0,92–1,03); midazolāma iedarbības pieaugums (injekcijas ar w / w) AUC-3,4 (3,04–3,79), Сmaks - 1,02 (0,8–1,31); midazolāma iedarbības palielināšanās (perorāla ievadīšana) AUC - 8.96 (7.75–10.35), Cmaks - 2,86 (2,52–3,25); triazolāma koncentrācijas palielināšanās (CYP3A4 izoenzīma inhibīcija). Vienlaicīgi lietojot alprazolāmu un telaprevīru, alprazolāma sistēmiskā iedarbība palielinās par 35%. Ir nepieciešams uzraudzīt pacienta klīnisko stāvokli. Lietojot parenterālu midazolāma un telaprevira kombināciju, midazolāma sistēmiskā iedarbība palielinās 3,4 reizes. Šīs zāles var lietot kopā tikai tādos apstākļos, kad tiek nodrošināta pacienta klīniskā stāvokļa kontrole un nepieciešamā medicīniskā palīdzība elpošanas nomākuma un / vai ilgstošas nomierinošas iedarbības gadījumā. Jums vajadzētu apsvērt midazolāma devas samazināšanu, īpaši, ja to lieto atkārtoti. Vienlaicīga perorālā midazolāma un triazolāma uzņemšana ar telaprevīru ir kontrindicēta.
Zolpidems (ne-benzodiazepīnu nomierinošs līdzeklis) *. Zolpidema iedarbības samazināšana - AUC - 0,53 (0,45–0,64), Сmaks - 0,58 (0,52–0,66) (mijiedarbības mehānisms nav zināms). Lietojot kopā ar telaprevīru, sistēmiskā zolpidema iedarbība tiek samazināta par 47%. Lai sasniegtu vēlamo klīnisko efektu, ieteicams uzraudzīt pacienta klīnisko stāvokli un titrēt zolpidema devu.
Amlodipīns *, diltiazems, felodipīns, nikardipīns, nifedipīns, nisoldipīns, verapamils. Palielināta amlodipīna iedarbība - AUC - 2,79 (2,58–3,01), Cmaks - 1,27 (1,21–1,33) (CYP3A izoenzīma inhibīcija); paaugstināta BPC koncentrācija (CYP3A izoenzīma inhibīcija un / vai ietekme uz P-gp transportu zarnās). Lietojot vienlaikus ar telaprevīru, sistēmiskā amlodipīna iedarbība palielinās 2,8 reizes. Jāievēro piesardzība un jāapsver iespēja samazināt amlodipīna devu. Ieteicams uzraudzīt pacienta klīnisko stāvokli. Lietojot vienlaikus ar telaprevīru, citu BPC koncentrācija var palielināties. Jāievēro piesardzība. Ieteicams uzraudzīt pacienta klīnisko stāvokli.
Sistēmiskā - deksametazona; ieelpojot / intranazāli - flutikazonu, budezonīdu. Samazināta telaprevira koncentrācija (CYP3A izoenzīma indukcija); flutikazona un budezonīda koncentrācijas palielināšanās (izoenzīma CYP3A inhibīcija). Sistēmiskā deksametazons aktivizē CYP3A izoenzīmu un var samazināt plazmas plazmas telaprevīru. Tas var izraisīt telaprevīra terapeitiskās iedarbības zudumu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi vai jāapsver iespēja lietot alternatīvas zāles. Vienlaicīgi lietojot flutikazonu vai budezonīdu kopā ar telaprevīru, ir iespējama flutikazona un budezonīda līmeņa paaugstināšanās asinīs, kā rezultātā būtiski samazinās kortizola koncentrācija serumā. Flutikazona vai budezonīda uzņemšana kopā ar telaprevīru nav ieteicama. Flutikazona vai budezonīda uzņemšana vienlaicīgi ar telaprevīru ir pamatota tikai tad, ja šo zāļu lietošanas ieguvumi atsver iespējamo risku.
Endotelīna receptoru blokatori
Bosentāns Palielināta bosentāna koncentrācija; telaprevira koncentrācijas samazināšanās (CYP3A izoenzīma inducēšana ar bosentānu, CYP3A izoenzīma inhibēšana ar telaprevīru). Lietojot vienlaikus ar telaprevīru, bosentāna koncentrācija var palielināties. Jāievēro piesardzība. Ieteicams uzraudzīt pacienta klīnisko stāvokli.
HIV ārstēšana: HIV proteāzes inhibitori
Atazanavīrs / ritonavīrs *. Telaprevira iedarbības samazinājums - AUC - 0,8 (0,76-0,85), Сmaks - 0,79 (0,74–0,84), Сmin - 0,85 (0,75–0,98); atazanavīra iedarbības pieaugums - AUC - 1,17 (0,97–1,43), Cmaks - 0,85 (0,73–0,98), Сmin - 1,85 (1,4–2,44) (CYP3A izoenzīma inhibēšana ar telaprevīru). Pētījumā par zāļu mijiedarbību veseliem brīvprātīgajiem telaprevira lietošana kopā ar atazanaviru / ritonaviru bija saistīta ar telaprevīra sistēmiskās iedarbības samazināšanos līdzsvara stāvoklī par 20% un atazanavīra sistēmiskās iedarbības pieaugumu līdzsvara stāvoklī par 17%. Ieteicama klīniskā un laboratoriskā bilirubīna koncentrācijas kontrole.
Darunavīrs / ritonavīrs *. Telaprevira iedarbības samazināšana - AUC - 0,65 (0,61-0,69), Сmaks - 0,64 (0,61–0,67), Сmin - 0,68 (0,63–0,74); darunavīra iedarbības samazināšanās - AUC - 0,6 (0,57–0,63), Сmaks - 0,6 (0,56–0,64), Сmin - 0,58 (0,52–0,63) (mijiedarbības mehānisms nav zināms). Pētījumā par zāļu mijiedarbību veseliem brīvprātīgajiem telaprevira lietošana kopā ar darunavīru / ritonavīru bija saistīta ar telaprevīra sistēmiskās iedarbības samazināšanos līdzsvara stāvoklī par 35% un darunavīra sistēmiskās iedarbības samazināšanos līdzsvara stāvoklī par 40%. Darunavīra / ritonavīra un telaprevira vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt "Piesardzības pasākumi").
Fosamprenavirs / ritonavīrs *. Telaprevira iedarbības samazināšana - AUC - 0,68 (0,63–0,72), Сmaks - 0,67 (0,63–0,71), Сmin - 0,7 (0,64–0,77); Amprenavira ekspozīcijas samazinājums - AUC - 0,53 (0,49–0,58), Сmaks - 0,65 (0,59–0,7), Сmin - 0,44 (0,4–0,5) (mijiedarbības mehānisms nav zināms). Pētījumā par zāļu mijiedarbību veseliem brīvprātīgajiem telaprevira lietošana kopā ar fosamprenaviru / ritonavīru bija saistīta ar sistēmisku telaprevira iedarbības samazināšanos par 32% līdzsvara stāvoklī un 47% fosamprenavira iedarbības samazināšanos līdzsvara stāvoklī. Fosamprenavira / ritonavīra un telaprevira lietošana vienlaikus nav ieteicama (skatīt “Piesardzības pasākumi”).
Lopinavīrs / ritonavīrs *. Telaprevira iedarbības samazināšana - AUC - 0,46 (0,41–0,52), Сmaks - 0,47 (0,41–0,52), Сmin - 0,48 (0,4–0,56); lopinavira iedarbība - nemainīga - AUC - 1,06 (0,96–1,17), Сmaks - 0,96 (0,87–1,05), Cmin - 1,14 (0,96–1,36) (mijiedarbības mehānisms nav zināms). Pētījumā par zāļu mijiedarbību veseliem brīvprātīgajiem telaprevira lietošana kopā ar lopinaviru / ritonaviru bija saistīta ar 54% samazinājumu sistēmiskajam telaprevira iedarbībai līdzsvara stāvoklī, un lopinavira sistēmiskā iedarbība līdzsvara stāvoklī nemainījās. Viņš neiesaka vienlaicīgi ievadīt lopinavīru / ritonaviru un telaprevīru (skatīt "Piesardzības pasākumi").
HIV ārstēšana: reversās transkriptāzes inhibitori
Efavirenzs *. Telaprevira iedarbības samazināšana (1125 mg ik pēc 8 stundām) - AUC - 0,82 (0,73–0,92), Cmaks - 0,86 (0,76–0,97), Сmin - 0,75 (0,66–0,86); efavirenza iedarbības samazināšana (+ telaprevīrs 1125 mg ik pēc 8 stundām) - AUC - 0,82 (0,74–0,9), Cmaks - 0,76 (0,68–0,85), Сmin - 0,9 (0,81–1,01) (efavirenza CYP3A izoenzīma indukcija). Pētījumā par zāļu mijiedarbību veseliem brīvprātīgajiem, lietojot telaprevīru (1125 mg ik pēc 8 stundām) vienlaikus ar efavirenzu, līdz ar efavirenza sistēmisko ekspozīciju samazinājās par 18%, un sistēmiskā telaprevira iedarbība līdzsvara stāvoklī samazinājās par 18%, salīdzinot ar telaprevira lietošanu 750 t mg ik pēc 8 stundām
Etravirīns. Telaprevira iedarbības samazināšana (750 mg ik pēc 8 stundām) - AUC - 0,84 (0,71-0,98), Cmaks - 0,9 (0,79–1,02), Cmin - 0,75 (0,61–0,92); etravirīna iedarbība (+ telaprevīrs 750 mg ik pēc 8 stundām) - bez izmaiņām - AUC - 0,94 (0,85–1,04), Cmaks - 0,93 (0,84–1,03), Cmin - 0,97 (0,86–1,1). Pētījumos par zāļu mijiedarbību veseliem brīvprātīgajiem ir pierādīts, ka Css Plazmas telaprevīrs tiek samazināts par 16%, ko neuzskata par klīniski nozīmīgu. Šīs zāļu mijiedarbības klīniski nozīmīga ietekme uz etravirīna koncentrāciju plazmā netika konstatēta. Lietojot etravirīnu un telaprevīru, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Rilpivirīns. Telaprevira iedarbības samazināšana (750 mg ik pēc 8 stundām) - AUC - 0,95 (0,76–1,18), Cmaks - 0,97 (0,79–1,21), Cmin - 0,89 (0,67–1,18); rilpivirīna iedarbības palielināšanās (+ telaprevira 750 mg ik pēc 8 stundām) - AUC - 1,78 (1,44–2,2), Сmaks - 1,49 (1,2–1,84), Сmin - 1,93 (1,55–2,41). Pētījumā par zāļu mijiedarbību veseliem brīvprātīgajiem, lietojot telaprevīru un rilpivirīnu Css telaprevīrs samazinājās par 5%, Css Rilpivirīns plazmā palielinājās par 1,78 reizes. Šīs atšķirības netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Lietojot rilpivirīnu un telaprevīru, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Tenofovira dizoproksila fumarāts. Telaprevira iedarbība - bez izmaiņām - AUC-1 (0,94–1,07), Сmaks - 1,01 (0,96–1,05), Сmin - 1,03 (0,93–1,14); tenofovira dizoproksila fumarāta - AUC - 1,3 (1,22–1,39), C tmaks - 1,3 (1,16–1,45), Сmin - 1,41 (1,29–1,54) (ietekme uz P-gp transportu zarnās). Pētījumā par zāļu mijiedarbību veseliem brīvprātīgajiem telaprevira lietošana kopā ar tenofovira dizoproksila fumarātu bija saistīta ar tenofovira dizoproksila fumarāta sistēmiskās iedarbības palielināšanos par aptuveni 30%. Ieteicams rūpīgi uzraudzīt pacienta klīnisko stāvokli un laboratorijas parametrus.
Abakavirs, zidovudīns. Mijiedarbība nav pētīta. Telaprevīra ietekmi uz UDP-GT nevar novērtēt. Telaprevīrs var ietekmēt abakavira un zidovudīna koncentrāciju asinīs.
Integrāzes molekulārās ķēdes pārnešanas inhibitors
Raltegravīrs. Telaprevira iedarbība - bez izmaiņām - AUC - 1,07 (1–1,15), Сmaks - 1,07 (0,98–1,16), Сmin - 1,14 (1,04–1,26); raltegravīra ekspozīcijas pieaugums - AUC - 1,31 (1,03–1,67), Сmaks - 1,26 (0,97–1,62), Cmin - 1,78 (1,26–2,53). Lietojot raltegraviru un telaprevīru, deva nav jāpielāgo.
HMG-CoA reduktāzes inhibitori
Atorvastatīns *. Palielināta atorvastatīna iedarbība - AUC - 7,88 (6,82–9,07), Cmaks - 10,3 (8,74–12,85) (CYP3A4 izoenzīma inhibīcija). Lietojot vienlaikus ar telaprevīru, atorvastatīna sistēmiskā iedarbība palielinās 8 reizes. Vienlaicīga atorvastatīna un telaprevira lietošana ir kontrindicēta.
Fluvastatīns, Pravastatīns, Rosuvastatīns. Palielināta statīna iedarbība. Vienlaicīga lietošana ir ieteicama piesardzīgi. Lietojot vienlaikus, jānovēro pacienta klīniskais stāvoklis. Skatiet arī “Kontrindikācijas”, lai iegūtu sarakstu ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, kas vienlaikus ir kontrindicēti ar telaprevīru.
Etinilestradiols *, noretindons. Etinilestradiola iedarbības samazinājums - AUC - 0,72 (0,69–0,75), Сmaks - 0,74 (0,68–0,8), Сmin - 0,67 (0,63–0,71); noretindona ekspozīcija - bez izmaiņām - AUC - 0,89 (0,86-0,93), Сmaks - 0,85 (0,81–0,89), Сmin - 0,94 (0,87–1) (mijiedarbības mehānisms nav zināms). Lietojot vienlaikus ar telaprevīru, sistēmiska etinilestradiola iedarbība tiek samazināta par 28%. Lietojot kontracepcijas līdzekļus, kas balstīti uz estrogēnu, ārstēšanas laikā ar telaprevīru jāizvēlas alternatīvas kontracepcijas metodes, kas nav hormonālas. Ja pacients saņem hormonu aizstājterapiju ar estrogēnu, jākontrolē estrogēna deficīta klīniskās pazīmes.
Ciklosporīns *, sirolims, takrolīms *. Paaugstināta ciklosporīna iedarbība - AUC - 4,64 (3,9–5,51), Cmaks - 1,32 (1,08–1,6); pastiprināta sirolimus iedarbība; takrolīma iedarbības palielināšanās - AUC - 70,3 (52,9–93,4), Сmaks - 9,35 (6,73–13) (CYP3A izoenzīma inhibīcija, transporta proteīnu inhibīcija. Lietojot vienlaikus ar telaprevīru, ciklosporīna, sirolīma un takrolīma koncentrācija plazmā var ievērojami palielināties. Šajā gadījumā ievērojami samazina imūnsupresoru devu un palielina devu intervālu Ieteicams kontrolēt imūnsupresantu koncentrāciju asinīs, nieru darbību un imūnsupresantu blakusparādības Takrolīms var palielināt QT intervālu Nav ieteicams lietot telaprevira transplantācijas kandidātiem. organizācija (skatīt “Piesardzības pasākumi”).
Salmeterols. Palielināta salmeterola koncentrācija (CYP3A izoenzīma inhibīcija). Lietojot vienlaikus ar telaprevīru, salmeterola koncentrācija var palielināties. Telaprevira un salmeterola vienlaicīga saņemšana nav ieteicama. Šī kombinācija var palielināt salmeterola blakusparādību kardiovaskulāro risku, ieskaitot QT intervāla pagarināšanos, sirdsklauves un sinusa tahikardiju.
Hipoglikēmiskie līdzekļi iekšķīgai lietošanai
Repaglinīds. Palieliniet repaglinīda iedarbību. Šo zāļu vienlaicīga saņemšana ir ieteicama piesardzīgi. Lietojot vienlaikus, jānovēro pacienta klīniskais stāvoklis.
Metadons. R-metadona iedarbības samazināšana - AUC - 0,71 (0,66–0,76), Сmaks - 0,71 (0,66–0,76), Сmin - 0,69 (0,64–0,75) (neietekmē nesaistītā R-metadona koncentrāciju. Metadona pārvietošanās no saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām). Lietojot vienlaikus ar telaprevīru, metadona koncentrācija tiek samazināta par 29%. Vienlaicīgas telaprevira lietošanas sākumā metadona devas pielāgošana nav nepieciešama. Tomēr ir ieteicams uzraudzīt pacientu klīnisko stāvokli kopš tā laika terapijas laikā dažiem pacientiem var būt nepieciešama metadona devas pielāgošana. Ir aprakstīti QT intervāla pagarināšanās gadījumi un „piruetes” tipa ventrikulārās tahikardijas rašanās, lietojot to ar metadonu.
Buprenorfīns. Buprenorfīna iedarbība - nemainīga - AUC - 0,96 (0,84–1,1), Сmaks - 0,8 (0,69–0,93), Сmin - 0,94 (0,87–1,3). Lietojot buprenofīnu un telaprevīru, devas pielāgošana nav nepieciešama.
Sildenafils, tadalafils, vardenafils. PDE-5 inhibitora koncentrācijas palielināšana (CYP3A izoenzīma inhibīcija). Nav ieteicama vienlaicīga sildenafila un vardenafila lietošana kopā ar telaprevīru. Erektilās disfunkcijas ārstēšanai var piesardzīgi lietot tadalafilu vienā devā, kas nepārsniedz 10 mg (ne vairāk kā 1 reizi 72 stundās). Vienlaikus rūpīgi jākontrolē PDE-5 inhibitoru nelabvēlīgā iedarbība. Plaušu hipertensijas ārstēšanā vienlaicīga sildenafila vai tadalafila un telaprevira lietošana ir kontrindicēta.
Protonu sūkņa inhibitori
Esomeprazols. Telaprevira iedarbība - bez izmaiņām - AUC - 0,98 (0,91–1,05), Cmaks - 0,95 (0,86–1,06). Tā kā esomeprazols neietekmē plazmas plazmas telaprevīru, protonu sūkņa inhibitorus var lietot bez devas pielāgošanas.
Pārdozēšana
Simptomi: Lietojot telaprevīru 1875 mg devā ik pēc 8 stundām 4 dienas, tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, galvassāpes, caureja, apetītes zudums, garšas novirzes un vemšana.
Ārstēšana: nav specifiska antidota telapreviram. Pārdozēšanas ārstēšana ietver vispārējus atbalsta pasākumus, tostarp pacienta dzīvības pazīmju un klīniskā stāvokļa uzraudzība. Nepieciešamības gadījumā neiesūcējamā aktīvā viela tiek noņemta, stimulējot vemšanu vai kuņģa mazgāšanu. Aktīvās ogles uzņemšana ir arī efektīva.
Nav zināms, vai telaprevīru noņem ar peritoneālo dialīzi vai hemodialīzi.
Lietošanas veids
Vielas piesardzības pasākumi telaprevir
Vispārīgi. Telaprevirs jālieto tikai kombinācijā ar alfa un ribavirīna peginterferonu, pretējā gadījumā ārstēšana būs neefektīva. Kopš tā laika telaprevira devu nevar samazināt Tas var izraisīt ārstēšanas neveiksmi.
Telaprevīru nevar lietot kā monoterapiju ar alfa peginterferonu vai tikai ar ribavirīnu.
Pirms sākat terapiju ar telaprevīru, jums jāpārbauda alfa-peginterferona un ribavirīna lietošanas instrukcijas. Nav klīnisku datu par telaprevira lietošanu pacientiem, kuriem nebija terapijas efekta, ieskaitot HCV proteāzes inhibitoru NS3 / 4A vai atkārtotu lietošanu. Ja ir nepieciešams pārtraukt telaprevira lietošanu nopietnu nevēlamu blakusparādību rašanās dēļ vai nepietiekama virusoloģiska reakcija, tad nav iespējams atsākt ārstēšanu ar telaprevīru.
Izsitumi Ārstēšana ar telaprevira, alfa un ribavirīna kombināciju parādīja smagas ādas reakciju formas (ieskaitot toksisku epidermas nekrolīzi), kas potenciāli varēja apdraudēt pacienta dzīvību vai izraisīt nāvi. Nāvējošie iznākumi tika novēroti pacientiem ar progresējošu izsitumu, kam sekoja sistēmiskas izpausmes, turpinot saņemt telaprevīru kā kombinētas terapijas daļu pēc smagu izsitumu konstatēšanas.
Placebo kontrolētos 2. un 3. fāzes klīniskajos pētījumos 0,4% pacientu novēroja narkotiku izsitumus ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS sindroms). Ir ziņots par Stīvensa-Džonsona sindroma gadījumiem mazāk nekā 0,1% pacientu. Visos gadījumos izsitumi izzuda pēc terapijas pārtraukšanas. Pacientam jāinformē par nopietnu izsitumu rašanās iespējamību un nepieciešamību konsultēties ar ārstu, ja parādās jauni bojājumi vai palielinās jau esošu izsitumu smagums.
Ieteikumi izsitumu smaguma un korekcijas novērtēšanai
Vieglas izsitumi Lokalizēti izsitumi un / vai lokāli izsitumi ar bojājumu ierobežotā ķermeņa virsmas daļā (var parādīties vairākās izolētās ķermeņa zonās). Līdz simptomu pilnīgai izzušanai jākontrolē izsitumi.
Izsitumi mēreni. Difūzas izsitumi, kas sedz ≤50% ķermeņa virsmas. Izsitumi vai sistēmiski simptomi jānovēro, līdz izsitumi izzūd. Apsveriet iespēju saņemt dermatologa padomu. Ja izsitumi progresē, apsveriet telaprevira lietošanas pārtraukšanu. Ja vidēji smaga izsitumi turpina attīstīties un neuzlabojas 7 dienu laikā pēc telaprevira lietošanas pārtraukšanas, jāpārtrauc ribavirīna lietošana. Var būt nepieciešams pārtraukt lietot ribavirīnu agrāk, ja izsitumi ievērojami pārtraucas pēc telaprevira lietošanas pārtraukšanas. Jūs varat turpināt alfa peginterferona lietošanu, izņemot gadījumus, kad medicīnisku iemeslu dēļ Jums jāpārtrauc alfa peginterferona lietošana. Gadījumā, ja attīstās vidēji smagi vai smagi izsitumi (ar bojājumu, kas ir lielāks par 50% no ķermeņa laukuma), beidzot jāpārtrauc telaprevira lietošana.
Smaga izsitumi. Izsitumi skar> 50% ķermeņa virsmas vai ir saistīti ar nozīmīgiem sistēmiskiem simptomiem, čūlas, čūlas, čūlas uz gļotādām, mērķa orgānu bojājumiem, epidermas atdalīšanu. Jums nekavējoties jāpārtrauc telaprevira lietošana, jākonsultējas ar dermatologu, jāuzrauga pacienta stāvoklis, līdz izsitumi izzūd. Terapiju ar ribavirīnu un alfa peginterferonu var turpināt. Ja 7 dienu laikā pēc telaprevira lietošanas pārtraukšanas pacienta stāvoklis nav uzlabojies, ieteicams vienlaicīgi vai secīgi pārtraukt ribavirīna un / vai alfa peginterferona lietošanu. Medicīnisku iemeslu dēļ var būt nepieciešams pārtraukt vai atcelt ribavirīnu un / vai alfa peginterferonu agrāk.
Diagnoze vai aizdomas par vispārēju bulloisku izsitumu, DRESS sindromu, Stīvensa-Džonsona sindromu / toksisku epidermas nekrolīzi, akūtām vispārīgām eksantomām pustulām, polimorfisku eksudatīvu eritēmu. Stīvensa-Džonsona sindroma simptomi: izplatīta, smaga izsitumi ar ādas lobīšanos, ko var papildināt drudzis, gripai līdzīgi simptomi, blisteri mutē, acu zonā un / vai dzimumorgānos. Jums nekavējoties jāpārtrauc telaprevira, alfa peginterferona un ribavirīna lietošana un jākonsultējas ar dermatologu. Ir arī jāapsver iespēja atcelt citas pieņemtas zāles ar blakusparādībām smagas ādas izsitumu veidā.
Pēc atcelšanas Jūs nevarat atsākt ārstēšanu ar telaprevīru.
Anēmija Telaprevira lietošana kombinācijā ar alfa un ribavirīnu palielina anēmijas biežumu, ieskaitot t smaga. Ieteicams Hb koncentrāciju kontrolēt pirms un terapijas laikā.
Ja anēmija attīstās ribavirīna atcelšanas gadījumā, jāpārtrauc arī telaprevira terapija. Atceļot telemetrovīru anēmijas attīstības dēļ, pacienti var turpināt ārstēšanu ar ribavirīnu un alfa peginterferonu noteiktajā laikā.
Ribavirīna terapiju var atsākt saskaņā ar ieteikumiem par ribavirīna lietošanu. Jūs nevarat samazināt telaprevira devu un atsākt ārstēšanu ar telaprevīru, ja tas tiek atcelts.
Anēmija Ziņots par anēmijas attīstību, lietojot alfa peginterferonu un ribavirīnu. Telaprevīra pievienošana alfa un ribavirīna peginterferonam ir saistīta ar papildu Hb koncentrācijas samazināšanos. Hb līmeņa samazināšanās notika pirmajās 4 ārstēšanas nedēļās, sasniedzot zemākās vērtības ārstēšanas beigās ar telaprevīru. Pēc telaprevira lietošanas pārtraukšanas Hb saturs pakāpeniski atgriezās pie peginterferona alfa un ribavirīna līmeņa. Hb vērtības ≤10 g / dl tika novērotas 36% pacientu, kuri saņēma kombinētu terapiju ar telaprevīru, salīdzinot ar 17% pacientu, kas saņēma tikai alfa-peginterferonu un ribavirīnu. Klīniskajos pētījumos Hb ≤ 10 g / dL samazinājās agrāk pacientiem, kuri saņēma kombinētu terapiju ar telaprevīru, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma alfa peginterferonu un ribavirīnu: 56 dienas (diapazons 8–365 dienas) pret 63 dienām (diapazons 13 –341 dienas). Hb 3 vērtības;
- absolūtais neitrofilo leikocītu skaits> 1500 / mm 3;
- adekvāti kontrolēta vairogdziedzera funkcija (TSH);
- aprēķinātais Cl kreatinīns ≥50 ml / min;
- kālija koncentrācija ≥3,5 mmol / l;
- albumīns> 3,3 g / dl.
Vispārējas asins analīzes (tostarp ar leikocītu analīzi) ir ieteicamas 2, 4, 8 un 12 nedēļām, pēc tam - klīnisku iemeslu dēļ.
Ir ieteicams veikt bioķīmisko asins analīzi (elektrolītu koncentrāciju, kreatinīna līmeni serumā, urīnskābi, aknu enzīmus, bilirubīnu, TSH) ar tādu pašu biežumu kā vispārējās asins analīzes vai saskaņā ar klīniskajām indikācijām.
Nepietiekama reakcija uz ārstēšanu. Pacientiem ar neapmierinošu reakciju pret pretvīrusu terapiju jāpārtrauc ārstēšana.
Telaprevīra lietošana kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu. Visi 3. fāzes klīniskie pētījumi tika veikti, izmantojot alfa-2a peginterferonu kombinācijā ar telaprevīru un ribavirīnu. Dati par telaprevīra lietošanu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši ārstēšanu, nav pieejami, un dati par lietošanu pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu, ir ierobežoti. Atklātā pētījumā pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu ar alfa-2a / ribavirīna peginterferonu vai alfa-2b / ribavirīnu (n = 81) kombinācijā ar telaprevīru, novēroja salīdzināmu stabilas virusoloģiskas atbildes biežumu. Tomēr pacientiem, kuri ārstēti ar alfa-2b peginterferonu, biežāk tika novērota vīrusu slodzes palielināšanās, un tie mazāk atbilst kritērijiem, lai samazinātu kopējo terapijas ilgumu.
Telaprevira lietošana citu HCV genotipu ārstēšanā. Nav pietiekamu klīnisko datu par pacientu ārstēšanu ar citiem HCV genotipiem nekā pirmais. Šajā sakarā nav ieteicams lietot telaprevira lietošanu pacientiem ar citiem HCV genotipiem papildus pirmajam.
Lietošana pacientiem ar progresējošu aknu slimību. Hipoalbuminēmija un trombocītu skaita samazināšanās tika novērotas kā prekursori nopietnām aknu slimību komplikācijām, kā arī ar interferona terapiju (ieskaitot aknu mazspēju, smagas bakteriālas infekcijas). Turklāt pacientiem ar šīm īpašībām, kas saņēma telaprevīru kombinācijā ar peginterferonu un ribavirīnu, bija liela anēmijas sastopamība. Telaprevir kombinācijā ar alfa plus ribavirīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar rādītājiem 3 trombocītu un / vai albumīnu 10 punktiem Child-Pugh) vai dekompensētu cirozi (ascītu asiņošana sakarā ar portāla hipertensiju, encefalopātijas vai dzeltes nav, ko izraisa Gilbert sindroms) nav pētīta Tādēļ telaprevira lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.
Telaprevira lietošana nav pētīta arī pacientiem ar mēreniem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe, 7-9 punkti Child-Pugh skalā). Ieteicamā telaprevira deva šai pacientu kategorijai nav noteikta. Tādēļ telaprevira iecelšana šajā pacientu kategorijā nav ieteicama.
Skatīt peginterferona alfa un ribavirīna aprakstus, kas jāievada vienlaikus ar telaprevīru.
Transplantācija. Ir veikti pētījumi par telaprevīra lietošanu kombinācijā ar alfa un ribavirīnu kombinācijā ar HCV 1. genotipu, kam veikta aknu transplantācija bez cirozes ar stabilu aknu transplantāciju, saņemot takrolimu vai ciklosporīnu A. Drošības profils pacientiem, kuri iepriekš nebija ārstēti kā arī tiem, kas to jau saņēmuši, tika veikta donora aknu transplantācija, ar nepārtrauktu takrolīma vai ciklosporīna A imūnsupresantu lietošanu bija salīdzināms ar pacientu drošības profilu. nav transplantācija.
Nav klīnisku datu par pacientu ārstēšanu ar telaprevīru kombinācijā ar peginterferonu alfa un ribavirīnu pirms transplantācijas vai peritransplantācijas periodā.
Infekcija ar HCV / HIV (cilvēka imūndeficīta vīruss). Telaprevira lietošana kombinācijā ar alfa un ribavirīnu pacientiem ar HCV / HIV infekciju tika novērtēta pētījumā, kurā piedalījās HIV inficēti pacienti, bet viena pacientu grupa iepriekš nebija saņēmusi pretretrovīrusu terapiju, otra grupa to saņēma. Telaprevīra drošuma profils pacientiem ar infekciju, kuri iepriekš nebija saņēmuši vai saņēmuši antiretrovīrusu terapiju, bija salīdzināms ar telaprevira drošības profilu monoinfekciju ārstēšanai (tikai HCV). Izņēmums bija pacienti, kas vienlaikus saņēma antiretrovīrusu terapiju ar atazanavīru / ritonaviru, kuriem 2. ārstēšanas nedēļā bilirubīna koncentrācija bija īslaicīga. Bilirubīna koncentrācija normalizējās līdz 12. ārstēšanas nedēļai.
Vienlaicīga infekcija ar HCV / HBV (B hepatīta vīruss). Nav datu par telaprevira lietošanu pacientiem ar HCV / HBV infekciju.
Lietošana bērniem. Telaprevirs nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo tā drošība un efektivitāte šajā populācijā nav noteikta.
Vairogdziedzera slimības. Kombinētas terapijas laikā, ieskaitot telaprevīru, var palielināties TSH koncentrācija asinīs, kas var liecināt par iepriekš pastāvējušas vai atliktas hipotireozes pasliktināšanos vai recidīvu vai hipotireozes rašanos de novo. Pirms un ārstēšanas laikā ar telaprevira kombināciju jāpārbauda TSH koncentrācija asinīs. Ārstēšana notiek saskaņā ar klīnisko lietderību, t.sk. pacientiem, kuriem jau ir hipotireoze, var būt nepieciešama devas pielāgošana vairogdziedzera hormonu aizstājterapijai.
Svarīga informācija par dažām palīgvielām, kas iekļautas telaprevira tabletēs. Šī zāļu forma vienā tabletē satur 2,3 mg nātrija, kas jāņem vērā, ārstējot pacientus ar diētu ar kontrolētu nātrija saturu.
Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus, mehānismus. Telapreviram nav vai ir neliela ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un strādāt ar mehānismiem. Ir veikti attiecīgie pētījumi. Dažiem pacientiem, kuri lieto telaprevīru, ir ziņots par ģīboni un retinopātiju, kas jāņem vērā, novērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai strādāt ar mehānismiem.