Šajā rakstā jūs varat izlasīt Daclatasvir zāļu lietošanas instrukcijas. Iepazīstināja ar vietnes apmeklētājiem - šīs zāles patērētājiem, kā arī medicīnas speciālistu viedokļiem par Daclatasvir lietošanu viņu praksē. Liels pieprasījums aktīvāk pievienot jūsu atsauksmes par narkotikām: zāles palīdzēja vai neļāva atbrīvoties no slimības, kādas komplikācijas un blakusparādības tika novērotas, iespējams, ražotājs nav norādījis anotācijā. Daclatasvir analogi pieejamo strukturālo analogu klātbūtnē. Izmanto hroniska C hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem, bērniem, kā arī grūtniecības un zīdīšanas laikā. Pretvīrusu zāļu un ārstēšanas shēmas sastāvs.
Daclatasvir (Daklatasvir) - ir ļoti specifisks līdzeklis tiešai iedarbībai pret C hepatīta vīrusu (HCV), un tam nav izteiktas aktivitātes pret citiem RNS un DNS saturošiem vīrusiem, ieskaitot cilvēka imūndeficīta vīrusu (HIV). Daclatasvir ir ne-strukturāla proteīna 5A (NS5A) inhibitors, kas ir daudzfunkcionāls proteīns, kas nepieciešams HCV replikācijai, un tādējādi nomāc divus vīrusa dzīves cikla posmus - vīrusu RNS replikāciju un virionu. Pamatojoties uz in vitro datiem un datormodelēšanas datiem, daclatasvir mijiedarbojas ar proteīna 1. domēnā esošo N-galu, kas var izraisīt strukturālus traucējumus, kas kavē NS5A proteīna funkciju īstenošanu. Ir konstatēts, ka zāles ir spēcīgs hepatīta C vīrusa replikācijas kompleksa 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a un 6a inhibitors, kura efektīvas koncentrācijas vērtības (50% samazinājums, EC50) no pikomolāra līdz zemam nanomolārajam. Šūnu replikona testos daclatasvir EC50 vērtības svārstās no 0,001 līdz 1,25 nM ar 1a, 1b, 3a, 4a, 5a un 6a genotipiem un no 0,034 līdz 19 nM ar 2a genotipu. Turklāt daclatasvir inhibē C hepatīta vīrusa genotipu 2a (JFH-1) ar EC50 vērtību 0,020 nM. 1.a genotips inficētiem pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ārstēšanu, daclatasvir vienreizēja 60 mg deva izraisa vidējo vīrusa slodzes samazināšanos, mērot pēc 24 stundām, par 3,2 log10 SV / ml.
Pētījumi par šūnu kultūru arī parādīja zāļu pretvīrusu efekta pastiprināšanos, lietojot kopā ar alfa un NS3 proteāzes inhibitoriem, bez nukleozīdu HCV NS5B inhibitoriem un NS5B nukleozīdu analogiem. Ar visām uzskaitītajām zāļu grupām pretvīrusu efekta antagonisms netika novērots.
Šūnu kultūras rezistence
Replikona šūnu sistēmā izolēja aminoskābju aizvietojumus, kas izraisa rezistenci pret daclatasviru 1.-6. HCV genotipos, un novēroja 100 aminoskābju atlikuma NS5A N-gala reģionā. L31V un Y93H bieži novēroja 1.b genotipā, un M28T, L31V / M, Q30E / H / R un Y93C / H / N aizvietojumi bieži tika novēroti 1.a genotipā. Vienreizējas aminoskābes aizvietojumi parasti izraisa zemu rezistences līmeni (EC50 mazāks par 1 nM L31V, Y93H) attiecībā uz 1.b genotipu un augstāku rezistences līmeni 1. genotipa gadījumā (līdz 350 nM Y93N gadījumā).
Rezistence klīniskajos pētījumos
Sākotnējā HCV polimorfisma ietekme uz terapiju
Pētījuma gaitā tika konstatēts, ka saikne starp dabiski sastopamajām oriģinālajām NS5A substitūcijām (polimorfismu) un ārstēšanas iznākumu, ka NS5A polimorfisma ietekme ir atkarīga no shēmas
Terapija ar zāļu kombināciju Daclatasvir + Asunaprevir
2. – 3. Fāzes klīniskajos pētījumos Daclatasvir + asunaprevira kombinācijas efektivitāte tika samazināta pacientiem, kuri inficēti ar HCV 1.b genotipu, ar oriģinālajiem NS5A L31 un / vai Y93M aizstājējiem. 40% (48/119) pacientu ar NS5A L31 un / vai Y93H aizvietojumiem sasniedza ilgstošu viroloģisku atbildi (SVR12), salīdzinot ar 93% (686/742) pacientiem bez šāda veida polimorfisma. NS5A L3 I un Y93H aizvietojumu sākotnējā izplatība bija 14%; 4% - L31 atsevišķi, 10% - Y93H atsevišķi un 0,5% - L31 + Y93H. No 127 virusoloģiskās neefektivitātes gadījumiem sākotnējā NS5A aizstāšanā 16% bija tikai L31, 38% - tikai Y93H un 2% - L31 + Y93H.
Daclatasvir + Asunaprevir + alfa peginterferona + ribavirīna kombinācija
No 373 pacientiem, kas tika sekvencēti, šīs kombinācijas pētījumā 42 pacientiem bija sākotnēji nomainīti ar rezistenci pret daclatasviru. No šiem 42 pacientiem 38 sasniedza SVR12, 1 pacientam nebija vīrusu mazspējas, un 3 pacientiem bija viroloģiska neveiksme (1 pacientam ar 1. genotipu bija NS5A-L31M aizvietotāji un 1 pacientam bija NS5A-Y93F, 1 pacientam ar 1.b genotipu) NS5A-L31M tika nomainīts sākotnējā līmenī).
Sastāvs
Daclatasvira dihidrogēnhlorīda + palīgvielas.
Farmakokinētika
Daclatasvir farmakokinētiskās īpašības tika vērtētas pieaugušiem veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar hronisku C hepatīta vīrusu, pēc atkārtotas daclatasvir devas lietošanas 60 mg 1 reizi dienā kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu vidējais (variabilitātes koeficients,%) daclatasvira bija 1534 58) ng / ml, laukums zem koncentrācijas un laika līknes (AUC0-24h) bija 14122 (70) ng × h / ml un Cmin bija 232 (83) ng / ml.
Absorbcija ir ātra. Daclatasvīra Сmax novēro 1-2 stundas pēc norīšanas. AUC, Сmax, Cmin asinīs ir atkarīgas no devas, stabils daclatasvir līmenis asins plazmā tiek novērots 4. dienā pēc zāļu lietošanas, lietojot iekšķīgi vienu reizi dienā. Pētījumi neliecināja par zāļu farmakokinētikas atšķirībām pacientiem ar C hepatītu un veseliem brīvprātīgajiem. Pētījumi ar cilvēka Caco-2 šūnām parādīja, ka daclatasvir ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts. Absolūtā zāļu biopieejamība ir 67%.
Pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēts, ka vienreizēja daclatasvir 60 mg deva 30 minūtes pēc augsta tauku satura maltītes (apmēram 1000 Kcal ar tauku saturu 50%) samazina zāļu Cmax asinīs par 28% un AUC par 23%. Zāļu lietošana pēc vieglas maltītes (275 Kcal ar tauku saturu 15%) nemainīja zāļu koncentrāciju asinīs.
Pētījumos tika konstatēts, ka daclatasvir ir CYP3A izoenzīma substrāts, bet CYP3A4 ir galvenā CYP izoforma, kas atbild par zāļu metabolismu. Trūkst metabolītu, kuru saturs pārsniedz 5% no sākotnējās vielas koncentrācijas.
Pēc vienreizējas daclatasvir devas ar radioaktīvo oglekļa C14 ([14C] -aclatasviru) iekšķīgas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem 88% no radioaktivitātes izdalījās ar izkārnījumiem (nemainīgi 53%), 6,6% izdalījās ar urīnu (pārsvarā nemainījās).
Pēc atkārtotas daclatasvir lietošanas HCV inficētiem pacientiem, D1l2 daclatasvir bija robežās no 12 līdz 15 h. Pacientiem, kuri lietoja daclatasvir 60 mg tabletēs, kam sekoja intravenoza 100 μg [13C, 15N] daclatasvir ievadīšana, kopējais klīrenss bija 4,24 L h
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
AUC vērtību salīdzinājums pacientiem ar HCV infekciju un normālu nieru darbību (CC 90 ml / min) un pacientiem ar HCV infekciju ar pavājinātu nieru darbību (CC 60, 30 un 15 ml / min) parādīja AUC pieaugumu par 26%, 60% un 80%. % (nesaistītā AUC - 18%, 39%, 51%). Pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā, kam nepieciešama hemodialīze, AUC palielinājās par 27% (saistīta ar - par 20%), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientu ar HCV infekciju statistiskā populācijas analīze parādīja AUC palielināšanos pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru mazspējas gadījumiem, bet šī palielinājuma lielums nav klīniski nozīmīgs daclatasvir farmakokinētikai. Sakarā ar augstu daclatasvir piesaistes pakāpi olbaltumvielām, hemodialīze neietekmē tā koncentrāciju asinīs. Nav nepieciešams mainīt zāļu devu pacientiem ar nieru mazspēju.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pētījumi par daclatasvir farmakokinētiku 30 mg devā tika veikti, piedaloties pacientiem ar C hepatītu ar vieglu, vidēji smagu un smagu aknu mazspēju (A līdz C klase pēc Child-Pugh skalas), salīdzinot ar pacientiem bez aknu darbības traucējumiem. Daclatasvir Cmax un AUC vērtības (brīvas un saistās ar olbaltumvielām) bija zemākas aknu mazspējas klātbūtnē, salīdzinot ar šo parametru vērtībām veseliem brīvprātīgajiem, taču šī koncentrācijas samazināšanās nebija klīniski nozīmīga. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams mainīt zāļu devu.
Vecāka gadagājuma pacienti piedalījās klīniskajos pētījumos (310 cilvēki bija vecāki par 65 gadiem un 20 cilvēki vecumā no 75 gadiem). Farmakokinētikas izmaiņas, kā arī zāļu efektivitātes un drošuma profili gados vecākiem pacientiem netika novēroti.
Daclatasvir kopējā klīrensā (CL / F) ir atšķirības, bet CL / F sievietēm ir zemāka, taču šī atšķirība nav klīniski nozīmīga.
Indikācijas
Hroniska C hepatīta ārstēšana pacientiem ar kompensētu aknu slimību (ieskaitot cirozi) šādās zāļu daclatasvir kombinācijās:
- ar asunaprevīru pacientiem ar A hepatīta 1.b genotipu;
- ar medikamentiem asunaprevirs, alfa un ribavirīns - pacientiem ar 1. hepatīta vīrusa genotipu.
Atbrīvošanas formas
Tabletes, ar pārklājumu 30 mg un 60 mg.
Lietošanas instrukcija un shēmas
Ieteicamais dozēšanas režīms
Ieteicamā zāļu Daclatasvir deva ir 60 mg 1 reizi dienā neatkarīgi no uzņemšanas rakstīšanas. Zāles jālieto kombinācijā ar citām zālēm. Ieteikumi citu zāļu shēmu devām ir sniegti attiecīgajās medicīniskās lietošanas instrukcijās. Terapija ieteicama pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ārstēšanu ar hronisku C hepatītu, kā arī pacientiem ar iepriekšēju ārstēšanu.
Ieteicamie ārstēšanas režīmi Daclatasvir, lietojot 60 mg devu vienreiz dienā kombinētās terapijas ietvaros:
- 1.b genotips - zāles: daclatasvir + asunaprevīrs - terapijas ilgums: 24 nedēļas.
- 1. genotips - zāles: daclatasvir + asunaprevīrs + alfa peginterferons un ribavirīns - terapijas ilgums: 24 nedēļas.
Iespējamās shēmas un ārstēšanas ilgums ar pretvīrusu zālēm hroniskajam hepatītam atkarībā no genotipa:
Devas maiņa un terapijas pārtraukšana
Pēc terapijas uzsākšanas nav ieteicams mainīt zāļu Daclatasvir devu. Lai mainītu citu zāļu shēmas devu, jums jāizlasa attiecīgās medicīniskās lietošanas instrukcijas. Jāizvairās no ārstēšanas pārtraukšanas; tomēr, ja nevēlamo reakciju dēļ, kas radušās, ārstēšanas pārtraukšana ar jebkuru zāļu shēmu ir nepieciešama, zāļu Daclatasvir lietošanu monoterapijā nevajadzētu lietot.
Ārstēšanas laikā ir jāpārrauga vīrusu slodze (HCV HCV daudzums pacienta asinīs). Pacienti ar nepietiekamu vīrusa reakciju ārstēšanas laikā ar zemu varbūtības pakāpi sasniegs SVR, un šī grupa, visticamāk, attīstīsies rezistencei. Ārstēšanas pārtraukšana ir ieteicama pacientiem ar viroloģisku izrāvienu - HCV RNS līmeņa paaugstināšanās par vairāk nekā 1 log10 no iepriekšējā līmeņa.
Ja izlaist nākamo Daclatasvir devu līdz 20 stundām, pacientam zāles jālieto pēc iespējas ātrāk un jāturpina ievērot sākotnējo shēmu. Ja ir pagājušas vairāk nekā 20 stundas, kopš deva tika izlaista no plānotā zāļu lietošanas laika, pacientam jāizlaiž šī deva, nākamā deva jālieto saskaņā ar sākotnējo ārstēšanas shēmu.
Pacienti ar nieru mazspēju
Devas izmaiņas pacientiem ar nieru mazspēju nav nepieciešamas.
Pacienti ar aknu mazspēju
Devas izmaiņas pacientiem ar viegliem aknu mazspēju (A klase pēc Child-Pugh skalas) nav nepieciešamas. Pētījumos ar vieglu (A klase pēc Child-Pugh skalas), mēreniem (B klase pēc Child-Pugh skalas) un smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh skalas) aknu mazspējas netika konstatētas nozīmīgas izmaiņas zāļu farmakokinētikā. Dekompensētas aknu mazspējas lietošanas efektivitāte un drošība nav noteikta.
Spēcīgi izoenzīma 3A4 citohroma P450 sistēmas inhibitori (CYP3A4)
Daclatasvir deva jāsamazina līdz 30 mg 1 reizi dienā, ja to lieto vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 izoenzīma inhibitoriem (lietojiet 30 mg tableti; nesasmalciniet 60 mg tableti). Vienlaicīga spēcīgu un vieglu CYP3A4 izoenzīma inhibitoru lietošana ir kontrindicēta, lietojot shēmas, kas ietver Sunwepra narkotiku.
Mērens izoenzīma CYP3A4 induktori
Daclatasvir deva jāpalielina līdz 90 mg 1 reizi dienā (3 tabletes pa 30 mg vai 1 tablete pa 60 mg un 1 tablete pa 30 mg), vienlaikus lietojot mēreni CYP3A4 izoenzīma induktorus. Vienlaicīga izoenzīma CYP3A4 induktoru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, lietojot shēmas, kas ietver narkotiku Sunvepra.
Blakusparādības
Daclatasvir lieto tikai kā daļu no kombinētās terapijas shēmām. Pirms terapijas uzsākšanas Jums jāzina ārstēšanas shēmā iekļauto zāļu blakusparādības. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar asunaprevira, alfa un ribavirīna lietošanu, ir aprakstītas šo medikamentu lietošanas instrukcijās.
Daclatasvir drošība tika novērtēta 5 klīniskajos pētījumos ar pacientiem ar hronisku C hepatītu, kuri saņēma 60 mg zāļu Daclatasvir 1 reizi dienā kombinācijā ar asunaprevīru un / vai alfa peginterferonu un ribavirīnu. Dati par lietošanas drošību ir norādīti tālāk par ārstēšanas shēmām.
- galvassāpes;
- caureja, aizcietējums;
- slikta dūša, vemšana;
- nogurums;
- paaugstināts ALT;
- palielināt ACT;
- ādas izsitumi;
- nieze;
- alopēcija (alopēcija);
- eozinofīlija, trombocitopēnija, anēmija;
- drudzis;
- nespēks;
- drebuļi;
- bezmiegs;
- samazināta ēstgriba;
- diskomforta sajūta vēderā;
- sāpes vēderā;
- stomatīts;
- vēdera uzpūšanās;
- paaugstināts asinsspiediens;
- locītavu sāpes;
- muskuļu stīvums;
- nazofaringīts;
- sāpes mutes dobumā;
- paaugstināta gamma globulīna transferāzes, sārmainās fosfatāzes, lipāzes, hipoalbuminēmijas aktivitāte.
Daclatasvir kombinācijā ar asunaprevīru, alfa peginterferonu un ribavirīnu:
- palielināts nogurums;
- galvassāpes;
- nieze;
- astēnija;
- gripai līdzīgs stāvoklis;
- bezmiegs;
- anēmija;
- izsitumi;
- alopēcija;
- uzbudināmība;
- slikta dūša;
- sausa āda;
- samazināta ēstgriba;
- muskuļu sāpes;
- drudzis;
- klepus;
- elpas trūkums;
- neitropēnija, limfopēnija;
- caureja;
- locītavu sāpes.
Ja kāda no NLR instrukcijās norādītajām pazīmēm pasliktinās vai pamanāt citas blakusparādības, kas nav norādītas instrukcijā, informējiet par to savu ārstu.
Kontrindikācijas
- zāles nedrīkst lietot kā monoterapiju;
- paaugstināta jutība pret daclatasviru un / vai kādu no zāļu papildu sastāvdaļām;
- kombinācijā ar induktoru izoenzīma CYP3A4 (sakarā ar zemāku koncentrācija daklatasvira asinīs un samazināt efektivitāti), piemēram, pretepilepsijas zālēm (fenitoīns, karbamazepīna, fenobarbitāla, okskarbazepīnu), antibakteriālie līdzekļi (rifampicīnu, rifabutīnu, rifapentim), sistēmiski glikokortikoīdus (GCS) ( deksametazons), augu aizsardzības līdzekļi (preparāti, kuru pamatā ir Hypericum perforatum (Hypericum perforatum));
- vienlaicīga mērena CYP3A4 izoenzīma induktoru lietošana ir kontrindicēta, lietojot shēmas, kas ietver asunaprevīru;
- kontrindikāciju gadījumā, lietojot zāles kombinētā shēmā (asunaprevirs un / vai alfa peginterferons + ribavirīns);
- laktāzes deficīts, laktozes nepanesība, glikozes-galaktozes malabsorbcija;
- grūtniecība un zīdīšana;
- līdz 18 gadu vecumam (efektivitāte un drošība nav pētīta).
Tā kā zāles lieto kā kombinētu shēmu, kombinētā terapija jālieto piesardzīgi apstākļos, kas aprakstīti katras zāļu lietošanas instrukcijas (asunaprevira un / vai alfa peginterferona un ribavirīna) lietošanas instrukcijās.
Kombinētās terapijas drošība nav pētīta pacientiem ar dekompensētām aknu slimībām, kā arī pacientiem pēc aknu transplantācijas.
Daclatasvir zāļu lietošana kopā ar citām zālēm var izraisīt gan Daclatasvir koncentrācijas, gan citu zāļu aktīvo sastāvdaļu izmaiņas.
Lietošana grūsnības un laktācijas laikā
Nav adekvātu un labi kontrolētu pētījumu, kurās iesaistītas grūtnieces. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot daclatasvir devās, kas pārsniedz ieteikto terapeitisko devu (4,6 reizes (žurkām) un 16 reizes (trušiem)), netika novērota negatīva ietekme uz augļa intrauterīnu attīstību, bet pat lielākas zāļu koncentrācijas (25 reizes). reizes (žurkām) un 72 reizes (trušiem)) atklāja negatīvu ietekmi gan mātei, gan auglim. Sievietēm reproduktīvā vecumā Daclatasvir terapijas laikā un piecu nedēļu laikā pēc tās pabeigšanas jāizmanto efektīvas kontracepcijas metodes.
Daclatasvir + Asunaprevir kombinācijas lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Nav zināms, vai daclatasvir nonāk mātes pienā. Daclatasvir laktējošo žurku mātes pienā nonāca koncentrācijā, kas pārsniedza mātes koncentrāciju plazmā 1,7-2 reizes, tāpēc Daclatasvir terapijas laikā zīdīšanas periods ir jāpārtrauc.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferons Alfa + Ribavirīns
Ribavirīna lietošana var izraisīt augļa anomālijas, augļa nāvi un abortu, tāpēc piesardzīgi jāievēro piesardzība, lietojot terapijas shēmu, kas ietver ribavirīnu. Ir nepieciešams novērst grūtniecības iestāšanos gan pašiem pacientiem, gan sievietēm, kuru seksuālie partneri saņem norādīto terapiju. Ribavirīna terapija nedrīkst sākties, kamēr pacients nespēj nest bērnu un viņu vīriešu seksuālie partneri izmanto vismaz divas efektīvas kontracepcijas metodes, kas ir nepieciešamas gan terapijas laikā, gan vismaz 6 mēnešus pēc pabeigta. Šajā laikā ir jāveic standarta grūtniecības testi. Lietojot perorālos kontracepcijas līdzekļus, lai novērstu grūtniecību, ieteicams lietot lielas perorālo kontracepcijas līdzekļu devas (kas satur vismaz 30 µg etinilestradiola kombinācijā ar noretindona acetātu / noretindronu).
Pētījums par interferoniem eksperimentos ar dzīvniekiem bija saistīts ar abortīvām sekām, kuru iespējamību cilvēkiem nevar izslēgt. Tādēļ, lietojot terapiju, gan pacientiem, gan viņu partneriem jāizmanto adekvāta kontracepcija.
Lietošana bērniem
Zāles ir kontrindicētas bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam (efektivitāte un drošība nav pētīta).
Īpaši norādījumi
Daclatasvir nedrīkst lietot kā monoterapiju.
No vairāk nekā 2000 pacientiem, kas tika iekļauti klīniskajos pētījumos par kombinēto terapiju ar Daclatasvir, 372 pacientiem bija kompensēta ciroze (A klase pēc Child-Pugh skalas). Pacientiem ar kompensētu cirozi un pacientiem bez cirozes nekādu drošības un efektivitātes rādītāju atšķirības nebija. Daclatasvir zāļu drošība un efektivitāte pacientiem ar dekompensētu cirozi nav pierādīta. Daclatasvir deva nav jāmaina pacientiem ar vāju (A klase pēc Child-Pugh skalas), mērenu (B klase pēc Child-Pugh skalas) vai smagiem (C klase pēc Child-Pugh skalas) patoloģiskas aknu funkcijas.
Kombinētās terapijas ar Daclatasvir drošība un efektivitāte pacientiem ar pārstādītām aknām nav noteikta. Pieredze par Daclatasvir lietošanu pēc aknu transplantācijas ir ierobežota.
Daclatasvir ietekmi uz QTc intervālu vērtēja randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem. Vienreizējām 60 mg un 180 mg daclatasvir devām nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc intervālu, kas koriģēts saskaņā ar Frederikas formulu (QTcF). Nebija būtiskas sakarības starp paaugstinātu daclatasvir koncentrāciju plazmā un QTc izmaiņām. Vienlaikus 180 mg daclatasvir vienreizēja deva atbilst zāļu maksimālajai paredzamajai koncentrācijai plazmā klīniskajā pielietojumā.
Nav pētīta zāļu lietošana hroniska C hepatīta ārstēšanai pacientiem ar B hepatīta vīrusu vai cilvēka imūndeficīta vīrusu. Zāles Daclatasvir satur laktozi: 1 tablete 60 mg (dienas deva) satur 115,50 mg laktozes.
5 nedēļu laikā pēc Daclatasvir terapijas pabeigšanas jāizmanto piemērotas kontracepcijas metodes.
Ir vērts atzīmēt, ka Daclatasvir ķīniešu, Ēģiptes un Indijas ražošana ir aktīvi attīstīta un ieviesta ģenērisko zāļu ražošanā, lai palielinātu šīs zāļu cenas pieejamību, jo sākotnējām Daclatasvir balstītajām zālēm ir ļoti augstas ārstēšanas izmaksas.
Tika pētīta daclatasvir un sofosbuvīra kombinācija: sofosbuvīrs 400 mg, daclatasvir 60 mg, reizi dienā 12 vai 24 nedēļas. Dažās grupās pacienti lietoja arī ribavirīnu. Dažās grupās bija sofosbuvīra ievadīšanas fāze, 7 dienas.
- Pacienti ar 1. un 1.b genotipu, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju;
- Pacienti ar 2. un 3. genotipu, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju;
- Pacientiem ar 1. genotipu, kuri nav saņēmuši trīskāršu terapiju (telaprevīrs vai boceprevīrs kombinācijā ar pegilētu interferonu un ribavirīnu), ir 24 nedēļas veci.
Veiktspējas rezultāti:
- Pacienti ar 1. genotipu - atbilde ir 100%.
- Pacienti ar 2. un 3. genotipu - no 86% līdz 100%.
- 100% pacientu no neatbildētāja grupas trīskāršai terapijai reaģēja uz daclatasvir + sofosbuvira terapiju.
Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus, mehānismus
Netika veikti pētījumi par zāļu lietošanas iespējamo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un strādāt ar mehānismiem. Ja pacientam rodas reibonis, pavājināta uzmanība, neskaidrība / redzes asuma samazināšanās, šīs blakusparādības tika novērotas, lietojot alfa-peginterferona terapijas shēmu, kas var ietekmēt spēju koncentrēties, viņam jāatturas no braukšanas un mehānismiem.
Narkotiku mijiedarbība
Sakarā ar to, ka zāles Daclatasvir lieto kā daļu no kombinētās ārstēšanas shēmas, ir jāzina iespējamās mijiedarbības ar katru no shēmas zāļu. Vienlaicīgas terapijas iecelšanā jāievēro visdrošākie ieteikumi.
Daclatasvir ir CYP3A4 izoenzīma substrāts, tāpēc mēreni un spēcīgi CYP3A4 izoenzīma induktori var samazināt daclatasvir līmeni plazmā un daclatasvir terapeitisko efektu. Spēcīgi CYP3A4 izoenzīma inhibitori var palielināt daclatasvir koncentrāciju serumā. Daclatasvir ir arī P-glikoproteīna transportēšanas substrāts (P-gp), bet to preparātu kombinēta lietošana, kas ietekmē tikai P-gp īpašības (vienlaicīgi neietekmējot CYP3A izoenzīmu), nav pietiekama, lai panāktu klīniski nozīmīgu ietekmi uz daclatasvir koncentrāciju plazmā.
Daclatasvir ir P-gp, organisko anjonu transportēšanas polipeptīda (TPOA) 1B1 un 1B3 inhibitors un krūts vēža rezistences proteīns (BCRP). Zāļu Daclatasvir lietošana var palielināt to zāļu sistēmisko iedarbību, kas ir P-glikoproteīna substrāti vai organisko anjonu 1B1 / 1B3 vai BCRP transporta polipeptīds, kas var palielināt vai pagarināt to terapeitisko efektu un palielināt blakusparādības. Jāievēro piesardzība, lietojot daclatasviru un šo izoenzīmu / nesēju substrātus kopā, īpaši šaurā terapeitiskā diapazona gadījumā.
Narkotikas, kuru lietošana kopā ar narkotiku Daclatasvir ir kontrindicēta:
- Pretepilepsijas līdzekļi (karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns)
- Antibakteriālie līdzekļi (Rifampicīns, Rifabutīns, Rifapentīns)
- Glikokortikosteroīdi (deksametazons)
- Augu aizsardzības līdzekļi (Hypericum perforatum preparāti (Hypericum perforatum)).
Asunaprevira devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Daclatasvir, alfa peginterferona vai ribavirīna devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Daclatasvir un simeprevira devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Daclatasvir un sofosbuvīra devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Daclatasvir deva jāsamazina līdz 30 mg 1 reizi dienā, vienlaikus lietojot atazanavīru / ritonaviru vai citus spēcīgus CYP3A4 izoenzīma inhibitorus.
Daclatasvir deva jāsamazina līdz 30 mg 1 reizi dienā, vienlaikus lietojot boceprevīru vai citus spēcīgus CYP3A4 izoenzīma inhibitorus.
Daclatasvir un nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NRTI) devas maiņa nav nepieciešama.
Daclatasvir deva jāpalielina līdz 90 mg 1 reizi dienā, vienlaikus lietojot efavirenzu vai citus mērenus CYP3A4 izoenzīma induktorus.
Nepietiekamu datu dēļ Daclatasvir un etravirīna vai nevirapīna kopīga lietošana nav ieteicama.
Daclatasvir un rilpivirīna devas maiņa nav nepieciešama.
Daclatasvir un integrāzes inhibitoru devas maiņa nav nepieciešama.
Daclatasvir un enfuvirtīda devas maiņa nav nepieciešama.
Daclatasvir un maraviroka devas maiņa nav nepieciešama.
Daclatasvir zāļu deva jāsamazina līdz 30 mg 1 reizi dienā, vienlaikus lietojot kobicistatu vai citus spēcīgus CYP3A4 izoenzīma inhibitorus.
Daclatasvir deva, iespējams, jāsamazina līdz 30 mg 1 reizi dienā, vienlaikus lietojot klaritromicīnu, telitromicīnu vai citus spēcīgus CYP3A4 izoenzīma inhibitorus.
Kombinētā Daclatasvir un eritromicīna lietošana var palielināt daclatasvir koncentrāciju.
Daclatasvir un azitromicīna vai ciprofloksacīna devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Pacientiem, kuri lieto dabigatrāna eteksilātu vai citus P-gp substrātus ar šauru terapeitisko diapazonu, ieteicams rūpīgi uzraudzīt lietošanas drošību Daclatasvir terapijas sākumā.
Daclatasvir un varfarīna devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Daclatasvir un escitaloprama devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Vienlaicīga ketokonazola vai citu spēcīgu CYP3A4 izoenzīma inhibitoru lietošana daclatasvir zāļu deva jāsamazina līdz 30 mg 1 reizi dienā.
P-gp nomākšana ar daclatasviru Digoksīns un citi P-gp substrāti ar šauru terapeitisko diapazonu jālieto piesardzīgi, lietojot kopā ar daclatasviru. Ir nepieciešams noteikt zemāko digoksīna devu un kontrolēt digoksīna līmeni asins plazmā. Lai sasniegtu vēlamo terapeitisko efektu, jāizmanto devas titrēšana.
Zāles Daclatasvir lietošana kopā ar "lēnas" kalcija kanālu blokatoriem var palielināt daclatasvir koncentrāciju asins plazmā. Šādas kombinācijas jāizmanto piesardzīgi.
Zāļu Daclatasvir lietošana kopā ar zāļu verapamilu var palielināt daclatasvir koncentrāciju asins plazmā. Šādas kombinācijas jāizmanto piesardzīgi.
Daclatasvir un ciklosporīna devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Daclatasvir un imūnsupresantu devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Jāievēro piesardzība, lietojot Daclatasvir un Rosuvastatin vai citus OATP1B1, OATP1B3 un BCRP substrātus kopā. Paredzams, ka statīnu plazmas koncentrācija palielināsies, jo OATP1B1 un / vai BCRP inhibē ar daclatasviru.
Daclatasvir un buprenorfīna devas izmaiņas nav nepieciešamas.
Zāļu Daclatasvir analogi
Aktīvās vielas strukturālie analogi:
- Daklinza (Daklinza);
- Daksliver (Daksliver).
Terapeitiskās iedarbības analīzes (līdzekļi hroniska C hepatīta ārstēšanai):
- Alžīrija;
- Altevira;
- Alfarona;
- Asunaprevīrs;
- Ingarons;
- Introns A;
- Lifferon;
- Ledipasvirs;
- Moliksāns;
- Neovirs;
- Pegasys;
- Peginterferons;
- PegIntrons;
- Realdiron;
- Reaferon EU;
- Rebetol;
- Meduna Ribavirīns;
- Ribamidils;
- Roferon A;
- Sovriad;
- Sofosbuvir;
- Ferrovira;
- Cikloferons.
Natdak ar Daclatasvir C hepatīta ārstēšanai
Natdak ir zāles, kas satur aktīvo sastāvdaļu Daclatasvir un tiek izmantotas C hepatīta ārstēšanai. Šajā rakstā ir informācija par šīs zāļu lietošanas instrukcijām, indikācijām un kontrindikācijām tās lietošanai, aprakstītas iespējamās blakusparādības, ārstu un pacientu atsauksmes par šo rīku, cena, kur var iegādāties narkotiku.
Daclatasvir kā Nathak zāļu sastāvdaļa
Daclatasvir bloķē HCV vīrusa vairošanos un izplatīšanos no skartajām aknu šūnām visā organismā, novēršot veselīgu šūnu bojājumus. Šī īpašība ļauj lietot zāles ar Daclatasvir C hepatīta ārstēšanai. Papildus sākotnējām pretvīrusu zālēm tiek izmantoti arī ģenēriskie līdzekļi, kuru izmaksas ir daudz zemākas.
Dodieties uz piegādātāja vietni
Cena un kur nopirkt Daclatasvir
Cena, par kādu jūs varat iegādāties Daclatasvir, ir atkarīga no zāļu, kurā tas ir iekļauts, ražotājs. Indijas narkotikas Daclatasvir ir optimālas cenas un kvalitātes ziņā.
Jūs varat iegādāties šo komponentu kā daļu no Natdac sagatavošanas vai atsevišķi. Vienā iepakojumā ir 28 60 mg tabletes. Minimālam ārstēšanas kursam ir nepieciešamas 80 tabletes. Jūs varat iegādāties zāles aptiekā vai oficiālajā tīmekļa vietnē, kas to piegādā tieši no Indijas. Lai to izdarītu, vispirms ir jāpasūta Daclatasvir.
Bieži vien Daclatasvir lieto kopā ar Sofosbuvir. Pēc pieteikuma iesniegšanas vietnē vadītājs sazinās ar pircēju, lai precizētu sūtījuma detaļas. Piegāde notiek saskaņā ar transportēšanas normām: zāles tiek noslēgtas siltuma iepakojumā, lai saglabātu tās īpašības. Tas ir 100% garantija, ka klients saņems kvalitatīvu produktu.
Cik daudz ir Daclatasvir
Kā redzams tabulā, Daclatasvir izmaksas par vienu 28 tablešu iepakojumu atšķiras atkarībā no ražotāja, sākotnējās narkotikas cena ir augstāka par ģenēriskajām zālēm.
Cenas Sofosbuvir
- Maskava - 7 600 lpp.
- Sanktpēterburga - 7 600 lpp.
- Krasnojarska - 7 600 lpp.
- Samara - 7 600 lpp.
- Ukraina, Kijeva - 3 150 UAH.
- Ukraina, Dnepropetrovsk - 3 150 UAH.
- Baltkrievija, Minska - 215 balta. berzēt.
- Indija - 370 ASV dolāri
Zinot vienas paketes izmaksas, ir viegli aprēķināt nepieciešamos līdzekļus visam ārstēšanas kursam (minimālais tabletes lietošanas ilgums ir 80 dienas, atkarībā no indikācijām, ārstēšanas ilgumu var palielināt).
Dodieties uz piegādātāja vietni
Ārsti atsauksmes par Daclatasvir
Atsauksmes par ārstiem, kas parakstījuši šīs zāles saviem pacientiem, runā par Daclatasvir terapijas efektivitāti.
Esmu strādājis infekcijas slimību slimnīcas hepatīta nodaļā jau vairāk nekā 20 gadus. Labākais efekts cīņā pret C hepatītu var tikt sasniegts, ārstējot Daclatasvir kopā ar Sofosbuvir. Šī zāļu kombinācija ir optimāla ar minimālu blakusparādību daudzumu. Izmantojot šādu terapijas shēmu, ir iespējams uzlabot pacientu dzīves kvalitāti un aizkavēt nopietnu C hepatīta komplikāciju attīstību, piemēram, aknu cirozi, ascītu.
Galina Timofeevna, vīrusu slimību ārsta speciāliste
Daclatasvir 60 mg - efektīvs pretvīrusu medikaments, ko lieto C hepatīta ārstēšanai. Zāļu cena ir atkarīga no sastāva (kombinētie līdzekļi ir dārgāki) un izcelsmes valsts. Vislielākā budžeta izvēle ir Indijā ražotas zāles. Viens no tiem ir Natdac Daclatasvir. Pēc šīs zāles lietošanas, HCV vīruss tiek apturēts asins analīzēs. Tas ir labāk nekā jebkurš pārskats apstiprina instrumenta efektivitāti. Ārstēšanas laikā ir stingri jāievēro speciālistu lietošanas instrukcijas un ieteikumi.
Olga Adamovna, hepatologs (terapeits)
Daclatasvir pacientu atsauksmes
Atsauksmes par pacientiem, kuriem veikta ārstēšana ar Daclatasvir, apstiprina zāļu lielo pretvīrusu aktivitāti. Iepazīsimies ar dažiem no tiem.
Jauniešos bieži vien jūs nedomājat par sekām, jūs sākat domāt ar galvu tikai pēc pērkons. Pēc armijas es nonācu narkomānu uzņēmumā. Es domāju, ka nekas slikts nenotiktu, ja es pāris reizes injicētu kopā ar visiem. Gadu vēlāk, klīnikā veicot medicīnisko pārbaudi, es uzzināju, ka esmu noslēdzis C hepatītu. Tika uzsākti garie ceļojumi uz ārstiem un slimnīcām. Pēc injekcijām, katru reizi, kad tas bija briesmīgi kratot, temperatūra paaugstinājās, tad parādījās rezistence pret interferonu.
Man tika pārnesta uz tabletēm, kas satur Daclatasvir. Sākumā es biju aizdomīgs par jauno iecelšanu, bet pēc iepazīšanās ar citiem pacientiem, kuri jau bija ārstēti ar šo narkotiku, es sapratu, ka man tas ir vajadzīgs. Tabletu panesamība ir daudz labāka par injekcijām ar interferonu. Uzņemšanai ārstēšanai nav nepieciešama hospitalizācija. Drīz es pārbaudīšu vēlreiz. Es patiešām ceru, ka vīrusa saturs asinīs terapijas ietekmē samazināsies.
Oļegs, 38, Voroneža
Kad saņēmu C hepatītu, man tika parakstīts Daclatasvir. Instrukcijās es izlasīju, ka medikamentam ir pretvīrusu iedarbība, tas ir, tas ietekmē pašas slimības cēloni. Pirms un pēc ārstēšanas kursa es pārbaudīju, lai noteiktu vīrusa līmeni asinīs. Testos pēc ārstēšanas vīrusa daudzums samazinājās par 5 reizēm. Esmu ļoti gandarīta par šo rezultātu.
Elena, 25 gadi, Sanktpēterburga
Man tika ierakstīts hepatīta telpā, un tika parakstītas Daclatasvir tabletes. Es sāku meklēt internetā medikamentu cenu. Kā izrādījās, zemākās izmaksas Indijas narkotikas ar Daclatasvir: tas ir Natdac, Hepcinat. Pēc konsultēšanās ar ārstu es uzzināju par šo produktu augsto efektivitāti. Ārstēšanas kursa izmaksas man izmaksāja daudz mazāk nekā tiem pacientiem, kuri nolēma iegādāties sākotnējo narkotiku. Pārbaudes, ko es devu pirms un pēc terapijas kursa, vēlreiz apstiprināja šo zāļu efektivitāti.
Sergejs, 30 gadi, Maskava
Lietošanas instrukcija Daclatasvir
Daclatasvir lietošanas instrukcijas ir detalizētas norādes un kontrindikācijas uzņemšanai, noteikumi un ārstēšanas ilgums, norādīts tā sastāvs.
Paketē ar oriģinālo Natdac medicīnu instrukcija krievu valodā ir jāiet. Piemērošanas noteikumi ir izklāstīti arī oficiālajā tīmekļa vietnē. Viens no visefektīvākajiem un biežākajiem ārstēšanas režīmiem: Daclatasvir un Sofosbuvir.
Ievērojot šo instrukciju, zāles tiek ievadītas perorāli, bez slīpēšanas, ar nelielu šķidruma daudzumu. Dienas deva nav sadalīta, tā tiek patērēta nekavējoties - vienlaicīgi. Jums jālieto zāles vienlaicīgi, maltītes laikā vai pēc ēdienreizes.
Dienas deva - 60 mg, tā pārpalikums nav atļauts. Ja pacients nav pārliecināts, vai viņš dzēra tabletes vai nē, tad labāk ir izlaist metodi, nekā lietot dubultu zāļu daudzumu. Dažos gadījumos ir iespējams samazināt devu. Vecāks vecums nav indikācija devas samazināšanai. Hepatīta ārstēšanas ilgumu nosaka ārsts, vidēji tas ir 3-6 mēneši.
Kontrindikācijas
Pirms A hepatīta terapijas uzsākšanas pacientam jāinformē ārsts par kontrindikāciju klātbūtni.
Uzņemšana Daklatasvira ir kontrindicēta šādos gadījumos:
- Vecums ir jaunāks par 18 gadiem, jo nav veikti pētījumi par šīs vielas lietošanas drošību šīs grupas pacientiem.
- Paaugstināta jutība pret zāļu sastāvdaļām, ieskaitot laktozi.
- Bērna nēsāšana un barošana ar krūti. Izrādījās, ka zāļu aktīvā viela spēj iekļūt mātes pienā.
Ārstēšanas periodam un mēnesi pēc tā izbeigšanas laulātie ir jāaizsargā no koncepcijas, lai novērstu iespējamo negatīvo ietekmi uz augli.
Blakusparādības
Daclatasvir blakusparādību biežums ir atkarīgs no kombinācijas, kas nozīmē to lietot.
Pieņemšana kopā ar Sofosbuvir var izraisīt šādas parādības:
- galvassāpes, vājums, nespēks - novērots 10% gadījumu;
- kuņģa-zarnu trakta traucējumi (caureja, aizcietējums);
- sāpes locītavās, muskuļos;
- sausa āda;
- miega traucējumi, uzbudināmība, psihoemocionāla labilitāte;
- anēmija.
Daclatasvir ietekme uz ķermeni
Daclatasvir inhibē nestrukturālo NS5A proteīnu, inhibējot šādus vīrusa procesus kā replikāciju un montāžu. Tas izskaidro zāļu lielo pretvīrusu aktivitāti. Šis rīks ir efektīvs jebkura genotipa C hepatīta ārstēšanai.
Daclatasvir ir daļa no narkotiku Natdac. Visefektīvākais ir tās lietošana kombinācijā ar Sofosbuvir, Ribavirīnu. Šāda kombinācija ļauj samazināt HCV vīrusa saturu organismā pat ar formām, kas ir izturīgas pret interferona iedarbību. Terapijas gaitā ir nepieciešams iepazīties ar zāļu lietošanas instrukcijām un stingri ievērot to.
Sastāvs
Daclatasvir zāļu sastāvā ietilpst 60 mg aktīvās vielas, kas pārklāta. Tā nodrošina pretvīrusu darbību. Katra tablete satur papildu sastāvdaļas: silīcija dioksīdu, magnija stearātu, celulozi, nātrija kroskarmelozi. Bez Daclatasvir ir kombinēti preparāti, kas satur citas sastāvdaļas.
Analogi
Sākotnējais Daclatasvir tika izgudrots Amerikā. Zāļu trūkums bija tās augstās izmaksas. Tagad ir analogi, kas sastāvā un iedarbībā ir identiski. To cena ir daudz zemāka, un efektivitāte ir salīdzināma ar oriģinālu. Generic, kas satur Daclatasvir: Daklins, Nuthak, Daksliver. Tos sauc arī par strukturāliem analogiem.
Vēl viens pretvīrusu medikaments, ko lieto hepatīta ārstēšanai Krievijā, ir Sofosbuvir. Viņa kolēģis ir Indijas narkotika Sovaldi.
B hepatīta ārstēšanai izmantojiet ribavirīnu, Ledispaviru, interferonu. Mūsdienu medikamentos tika izmantota šo komponentu kombinācija. Tie ir Ledifos, kas satur Sofosbuvir un Ledispavir; Hepcinat sastāv no Sofosbuvir un Daclatasvir.
Pretvīrusu līdzekļi, ko lieto hepatīta ārstēšanai, bet ne Daclatasvir, bet citi komponenti, tiek saukti par terapeitisko efektu.
Instrukcijas daclatasvir krievu valodā
Sofosbuvir - norādījumi par zāļu efektīvu lietošanu
Sofosbuvīra izmantošanas galvenās priekšrocības ir augsta efektivitāte - aptuveni 97%, kā arī blakusparādību neesamība. Norādījumu ievērošana - atslēga ārstēšanas gaitā!
Sofosbuvir, atšķirībā no trešās paaudzes zālēm - interferons, tieši iedarbojas uz pašu vīrusu un nemaina asins ķīmisko sastāvu.
Zāles ir pieejamas tabletes. Vienā bankā ir 28 gabali. Ir svarīgi lietot vienu tableti katru dienu vienlaicīgi. Intervālam starp devām jābūt 24 stundām. Sofosbuvīra ilgums ir 12 vai 24 nedēļas atkarībā no aknu bojājuma pakāpes (fibroze). Terapijas laikā jāizslēdz greipfrūts, piena dadzis, asinszāle, rifampicīns un antidepresanti, fenobarbitāls (Corvalol uc), zāles, kas ietekmē zāļu uzsūkšanos kuņģī, jāpārvieto 2-4 stundas pēc ārstēšanas. Dienas laikā jums ir jāizdzer vismaz 2 litri tīra ūdens. Tēja un soda uc nav iekļauti šajos 2 litros. Lai samazinātu vīrusa un narkotiku sadalīšanās produktus, ir nepieciešams ūdens. Sofosbuvir un daclatasvir jālieto vienlaicīgi ar pārtiku, tādējādi mazinot kuņģi. Tabletes ir ļoti rūgtas, tāpēc labāk nav tos košļāt. Ir arī neiespējami tos dzert ar pienu. Mazgāt ar lielu daudzumu ūdens.
Sovaldi (Sovaldi) lietošanas instrukcijas
FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
Farmakodinamika. Darbības mehānisms
ANTIVIRUSU DARBĪBA
Pētījumos, kuros izmanto HCV replikonus, sofosbuvīra efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības, salīdzinot ar 1a, 1b genotipu pilna garuma replikoniem. 2a, 3a un 4a bija attiecīgi 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 un 0,04 µol, un sofosbuvīra EC50 vērtības pret 1.b genotipa reperoniem, kas satur 2.b, 5.a vai 6.a genotipu NS5B sekvences, bija 0,014 - 0,015 μmol. Vidējais EC50 ± SD fosfofīrs, kas paredzēts kimēriem replikoniem ar NS5B sekvencēm no klīniskiem izolātiem, bija 0,068 ± 0,024 μmol 1.a genotipa gadījumā; 0,11 ± 0,029 μmol attiecībā uz 1.b genotipu; 0,035 ± 0,018 μmol 2. genotipam un 0,085 ± 0,034 μmol Za genotipam.
Sofosbuvīra invitro pretvīrusu aktivitāte attiecībā uz retāk sastopamajiem 4., 5. un 6. genotipiem bija līdzīga 1., 2. un 3. genotipam. Sofosbuvīra pretvīrusu aktivitāti 40% cilvēka seruma klātbūtnē nenovēroja.
Šūnu kultūras rezistence
Samazināta jutība pret sofosbuvīru bija saistīta ar primāro mutāciju S282T NS5B visos pētītajos HCV replikonu genotipos (1b, 2a, 2b, Za, 4a, 5a un 6a). Ar vietām orientēta mutageneze apstiprināja, ka S282T mutācija 8 genotipu replikonos bija atbildīga par jutības samazināšanu pret sofosbuvīru par 2–18 faktoriem un samazinot vīrusa replikācijas spēju par 89-99%, salīdzinot ar attiecīgo savvaļas vīrusu.
Rekombinantā NS5B polimerāze no 1.b, 2a, Za un 4a genotipa, kas izpaužas kā S282T aizvietošana, liecināja par mazāku jutību pret sofosbuvīra aktīvo metabolītu (GS-461203), salīdzinot ar līdzīgiem savvaļas tipa polimerāzi.
Klīniskajos pētījumos
No 991 pacientam, kas saņēma sofosbuvīru klīnisko pētījumu ietvaros (CI), 226 pacienti tika izvēlēti rezistences analīzei viroloģiskās neveiksmes dēļ vai agrīnā pētījuma zāļu izbeigšanas un HCV RNS koncentrācijas> 1000 SV / ml dēļ.
Salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli tika novērtēts 225 no 226 pacientiem, lai secīgi mainītu NS5B, un dziļi secības dati (analīzes slieksnis 1%) tika iegūti no 221 no šiem pacientiem. Mutācija S282T, kas ir atbildīga par rezistenci pret sofosbuvīru, nav konstatēta nevienā no šiem pacientiem ne ar dziļu sekvences metodi, ne uz populācijas secību. Mutācija S282Tv NS5B tika konstatēta vienam pacientam, kurš saņēma monoterapiju ar Sovaldi. Nākamo 8 nedēļu laikā S282T mutācija atgriezās savvaļā un 12 nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas nenosaka dziļa sekvencēšana.
Vairākas NS5B, L159F un V321A mutācijas tika konstatētas vairāku pacientu ar HCV 3. genotipa paraugos atkārtotajā periodā pēc terapijas pārtraukšanas CI ietvaros. Fenotipiskā jutība pret sofosbuvīru vai ribavirīnu netika konstatēta pacientiem ar šādām mutācijām. Turklāt S282R un L320F mutācijas tika noteiktas ar dziļu sekvencēšanu ārstēšanas laikā pacientam ar daļēju atbildi uz terapiju pirms transplantācijas.
Šo datu klīniskā nozīme nav zināma. HCV avota polimorfismu ietekme uz ārstēšanas efektivitāti Analizējot sākotnējā polimorfisma ietekmi uz terapijas iznākumu, netika konstatēta statistiski nozīmīga saikne starp NS5BHG sākotnējā varianta (S282T mutācija) klātbūtni un ārstēšanas efektivitāti.
Krustotā pretestība
HCV replikoni, kas izsaka S282T mutāciju, kas atbild par rezistenci pret sofosbuvīru. Sofosbuvir saglabājās aktīvs pret vīrusiem ar L159F un L320F mutācijām NS5B polimerāzes gēnā, kas saistīti ar rezistenci pret citiem nukleozīdu inhibitoriem. Sofosbuvir pilnībā saglabāja savu aktivitāti pret mutācijām, kas saistītas ar rezistenci pret citām tiešas darbības pretvīrusu zālēm ar dažādiem darbības mehānismiem, piemēram, ne-nukleozīdu NS5B polimerāzes inhibitoriem, NS3 proteāzes inhibitoriem un NS5A inhibitoriem.
Sofosbuvīra efektivitāte tika novērtēta piecos pētījumos, kuros piedalījās 1568 pacienti vecumā no 19 līdz 77 gadiem ar hronisku C hepatītu (CHC), ko izraisījuši 1 līdz 6 genotipu vīrusi.
Bērni
FARMAKOKINĒTIKA
SUCTION
Pēc iekšķīgas lietošanas sofosbuvīrs ātri uzsūcās, un tā maksimālā koncentrācija (Cmax) asins plazmā tika sasniegta 0,5–2 h, neatkarīgi no devas lieluma. Cmax neaktīvais metabolīts (GS-331007) asins plazmā tika sasniegts 2-4 stundas pēc zāļu lietošanas.
Saskaņā ar farmakokinētikas datu populācijas analīzes rezultātiem pacientiem ar HCV genotipiem 1-6, sofosbuvīra un neaktīvā metabolīta (GS-331007) koncentrācijas un laika līknes (AUC0-24) laukums līdzsvara stāvoklī bija 1010 ng * h / ml un Attiecīgi 7200 ng * h / ml. Salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem sofosbuvīra AUC0-24 un neaktīvais metabolīts (GS-331007) pacientiem ar hronisku C hepatītu bija attiecīgi 57% un 39% zemāki.
Vienreizējas sofosbuvīra devas lietošana ar standartizētu, augsta tauku satura diētu samazināja sofosbuvīra uzsūkšanās ātrumu. Sofosbuvīra uzsūkšanās pilnīgums palielinājās par aptuveni 1,8 reizes, nedaudz ietekmējot Сmax. Ēšana augsta tauku satura pārtikas produktos neietekmēja neaktīvā metabolīta (GS-331007) iedarbību.
SADALĪJUMS
Sofosbuvīrs nav aknu transporteru substrāts, tostarp anjonu transportējošs polipeptīds (OATP) 1B1 vai 1B3. Aktīvā sekrēcija caur nieru kanāliņiem, neaktīvais metabolīts (GS-331007) nav ne nieru transportētāju substrāts, ne inhibitors, tostarp organisko anjonu (OAT) 1 vai 3 nesējs vai organisko katjonu nesējs (OCT) 2, multirezistentu proteīni (MRP2), glikoproteīna P, pret krūts vēža rezistenci (BCRP) vai MATE1 pārneses proteīnu.
Aptuveni 85% sofosbuvīra saistās ar cilvēka plazmas proteīniem (ex vivo dati), un saistīšanās nav atkarīga no zāļu koncentrācijas diapazonā no 1 līdz 20 µg / ml. Neaktīvais metabolīts (GS-331007) ir minimāli saistīts ar cilvēka plazmas olbaltumvielām. Pēc vienreizējas 400 mg [14C] -sofosbuvīra devas veseliem brīvprātīgajiem 14C radioaktivitātes attiecība asinīs / plazmā ir aptuveni 0,7.
METABOLISM
Sofosbuvīrs plaši metabolizējas aknās, veidojot farmakoloģiski aktīvu nukleozīdu (uridīna) trifosfāta analogu (GS-461203). Metabolisma aktivācijas ceļš ietver karboksilesterāzes molekulas secīgu hidrolīzi ar kateppsīnu A (CatA) vai karboksilesterāzi 1 (CES1) un fosforamīdāta nukleotīdu saistošā proteīna 1 šķelšanu ar histidīna triādēm (H1NT1), kam seko fosforilēšana ar pirimidīna biosintēzi.
Defosforilācija izraisa nikotozīdu neaktīvo (> 90%) metabolītu, ko nevar pilnībā atkārtoti fosforilēt, un in vitro nav nekādas aktivitātes pret HCV. Sulfosubvir un neaktīvais metabolīts (GS-331007) nav ne UGT1A1, ne CYP33 izoenzīmu substrāti vai inhibitori. CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6. Pēc vienreizējas 400 mg [14C] -sofosbuvīra devas lietošanas sofosbuvīra un neaktīvā metabolīta (GS-331007) sistēmiskā iedarbība bija attiecīgi aptuveni 4% un> 90% no ar narkotikām saistītā materiāla sistēmiskās iedarbības (AUCofosbuvir un tā metabolītu summa). molekulmasas korekcija).
Pārcelšanās
Pēc vienreizējas 400 mg [14C] -sofosbuvīra devas lietošanas vidējais kopējais radioaktīvās devas klīrenss bija vairāk nekā 92%, aptuveni 80%, 14% un 2,5% izdalījās attiecīgi caur nierēm, zarnām un plaušām. Lielākā daļa no nieru izdalītā sofosbuvīra deva bija neaktīvais metabolīts (GS-331007) (78%), bet 3,5% izdalījās sofosbuvirā. Šie dati liecina, ka nieru klīrenss ir galvenais neaktīvā metabolīta (GS-331007) eliminācijas ceļš, kuram galvenokārt ir aktīva sekrēcija. Vidējais sofosbuvīra un neaktīvā metabolīta (GS-331007) eliminācijas pusperiods ir attiecīgi 0,4 stundas un 27 stundas.
Ir pierādīts, ka, lietojot tukšā dūšā, sofosbuvīrs devās no 200 mg līdz 400 mg AUCofosbuvir un neaktīvs metabolīts (GS-331007) ir gandrīz proporcionāls devai.
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām
Bērni
Sofosbuvīra un neaktīva metabolīta (GS-331007) farmakokinētiskie parametri bērniem nav noskaidroti.
Gados vecāki pacienti
Pacientiem ar hronisku C hepatītu tika pierādīts, ka vecumā no 19 līdz 75 gadiem vecumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz sofosbuvīra un neaktīvā metabolīta (GS-331007) iedarbību. CI ietvaros atbildes reakcijas līmenis pacientiem vecumā no 65 gadiem un jauniem pacientiem bija līdzīgs.
Dzimums un rase
Klīniski nozīmīgas sofosbuvīra un neaktīvā metabolīta farmakokinētikas parametru atšķirības nav atkarīgas no pacientu dzimuma un rases. Nieru mazspēja Salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss, CK> 80 ml / min), kas nav inficēti ar HCV, viegla, vidēji smaga un smaga nieru mazspēja, AUCo-infofosbuvirs bija attiecīgi par 61%, 107% un 171%, aAUCoinf neaktīvais metabolīts (GS-331007) bija attiecīgi par 55%, 88% un 451%.
Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju (CRF), salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, AUCo-infofosbuvīrs bija par 28% lielāks, ja sofosbuvīru lietoja 1 stundu pirms hemodialīzes sesijas, un 60% lielāks, ja sofosbuvīru lietoja 1 stundu pēc hemodialīzes. AUCo-inf neaktīvais metabolīts (GS-331007) pacientiem ar hronisku nieru mazspēju nebija iespējams ticami noteikt.
Tomēr dati liecina, ka vismaz 10 reizes un 20 reizes palielinās neaktīva metabolīta (GS-331007) iedarbība pacientiem ar CRF, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pirms hemodialīzes sesijas, vai, lietojot sofosbuvīru 1 stundu pēc hemodialīzes sesijas, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Galveno neaktīvo metabolītu (GS-331007) var efektīvi izvadīt ar hemodialīzi (klīrenss ir aptuveni 53%).
Pēc 4 stundu ilgas hemodialīzes sesijas aptuveni 18% no pieņemtās zāļu devas izdalās. Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju nav nepieciešams mainīt zāļu devu. Sofosbuvīra drošība pacientiem ar smagu nieru mazspēju un pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā nav novērtēta (skatīt sadaļu "Devas un lietošanas veids" un "Kontrindikācijas").