Ursodeoksikolskābe (UDCA, angļu ursodiols vai ursodeoksiholskābe) ir žults skābe, kas pieder tā sauktajām terciārajām skābēm, kas veidojas no primārajām žultsskābēm resnajā zarnā, zarnu mikrofloras iedarbībā. To var saukt par ursodeoksiholskābi.
Ķīmiskais nosaukums: (3-alfa, 5-beta, 7-beta) -3,7-dihidroksiholan-24-oīnskābe. Empīriskā formula: C24H40O4
Ursodeoksiholskābe ir farmaceitiska viela (ATH kods A05AA02) žultspūšļa, aknu, kā arī gastrīta un ezofagīta slimību ārstēšanai, ko izraisa vai pastiprina žults refluksa. Veicina žultsakmeņu izzušanu.
Galvenā ursodeoksiholskābes ietekme uz holesterīna metabolismu
- samazinājās holesterīna sekrēcija
- samazinās holesterīna uzsūkšanās zarnās un stimulē holesterīna veidošanos no žultsakmeņiem
- holesterīna sintēzes svarīgākā enzīma inhibīcija aknās - MMC-CoA reduktāze.
Toksisko žultsskābju nomaiņa
Piestiprinot žultsskābes hidrofobās īpašības, tās ir sakārtotas šādā secībā: ursodeoxycholic> chenodeoxycholic> deoksikols> litohols. Šī procedūra nosaka žultsskābju toksiskuma palielināšanos, jo tā ir hidrofobas īpašības, kas nodrošina žultsskābju iekļūšanu lipīdu slāņos, pirmkārt, plazmā un mitohondriju membrānās, kas izraisa pārmaiņas to darbībā un galu galā šūnu nāvē. Ursodeoksiholskābe konkurē ar toksiskām žultsskābēm absorbcijas procesā tievajās zarnās un hepatocītu membrānā.
Ursodeoksikolskābe ir ne vairāk kā 5% no kopējā žultsskābes baseina. Lietojot medikamentus, kas satur ursodeoksiholskābi, tā īpatsvars kopējā žultsskābes baseinā palielinās līdz 60%. Tas samazina toksisko žultsskābju absorbciju un to iekļūšanu aknās, kas izskaidro ursodeoksikolskābes citoprotektīvās īpašības.
Tādus pašus efektus nodrošina citi mehānismi. Jo īpaši ursodeoksiholskābe spēj integrēties šūnu membrānā, kas kļūst izturīgāka pret toksisko žultsskābju un etanola metabolisma produktu kaitīgo iedarbību.
Ursodeoksikolskābe arī novērš citu toksisku žultsskābes iedarbību: mitohondriju disfunkciju, citohroma C izdalīšanos no membrānām šūnas citozolā, kam seko apoptozes attīstība, šūnu jonu homeostāzes pārtraukšana un šūnu nāve ar nekrozi.
Oksodoksikolskābes imūnmodulējošās īpašības ir saistītas arī ar toksisko žultsskābju nomaiņu. Toksisko žultsskābju uzkrāšanās holestāzē izraisa I un II klases galveno histokompatibilitātes kompleksa molekulu ekspresiju uz hepatocītu un holangiocītu membrānām, kas atvieglo to atpazīšanu un turpmāku iznīcināšanu citotoksisko T-limfocītu rezultātā. Samazinot toksisko žultsskābju daudzumu, ursodeoksiholskābe izraisa šī procesa apspiešanu (Nadinskaya M.Yu).
Ursodeoksikolskābe - zāles, lai ārstētu refluksa gastrītu un ezofagītu, ko izraisa žultsskābes refluksa.
Ursodeoksikolskābes lietošana sārmaina refluksa korekcijai ir fundamentāli jauna un viena no efektīvākajām terapijas metodēm. Ursodeoksiholskābes ietekmē žultsskābes, kas atrodas refluksā, nonāk ūdenī šķīstošā formā, kas mazāk kairina kuņģa un barības vada gļotādu. Ursodeoksikolskābe spēj mainīt žultsskābes baseinu no toksiskas uz netoksisku. Ārstējot ursodeoksiholskābi, vairumā gadījumu pazūd tādi simptomi kā riebums, rūgta izsitumi, vēdera diskomforta sajūta, vemšana, žults izzūd. Pētījumi pēdējos gados ir parādījuši, ka ar žults refluksu optimālā deva ir 500 mg dienā, dalot to divās devās (VV Chernyavsky).
Pamatā ursodeoksiholskābes lietošanai gastrīts un ezofagīts duodengastroezofagālā refluksa dēļ ir tās aizsargājošā iedarbība. Hidrofobo žultsskābju kopuma apspiešana un, iespējams, to izraisītās epitēlija šūnu izraisītās apoptozes novēršana izraisa kuņģa un barības vada gļotādas klīnisko simptomu un endoskopisko pazīmju pazemināšanos (Bueverova AO, Lapina T.L.).
Ar refluksa ezofagītu, ko izraisa injekcijas divpadsmitpirkstu zarnas satura (galvenokārt žultsskābes) barības vadā, ko parasti novēro žultsakmeņi, laba iedarbība tiek sasniegta, lietojot ursodeoksikola žultsskābi devā 5 mg / kg dienā 6-8 mēnešus ( Kalinin A.V.).
Ursodeoksiholskābes izmantošana akmeņu un nogulšņu izšķīdināšanai žultspūšļa apstākļos
Ursodeoksiholskābe tiek izmantota žultsakmeņu ārstēšanai. Tas bloķē fermentus, kas stimulē holesterīna sintēzi, samazina tās uzsūkšanos zarnās, novērš nokrišņu veidošanos, novirzot žultsskābes līdzsvaru - holesterīnu pret žultsskābēm, kas veicina jau veidoto akmeņu mazo izmēru (līdz 5 mm) izšķīdināšanu. Ursodeoksikolskābe tiek parakstīta kā papildinājums triecienviļņu slīpēšanas holesterīna akmeņiem vai ķirurģiskai ārstēšanai.
Ursodeoksikolskābe, salīdzinot ar citām žultsskābēm, ir daudz hidrofilāka. Tās augstākā polaritāte korelē ar mazāku tendenci veidot micellas. Ursodeoksikolskābe kļūst par galveno žults sastāvdaļu, tās litogēnās īpašības samazinās, nogulsnes žultspūšā izšķīst un pazūd holestāze. Ursodeoksikolskābe tiek ordinēta ilgstoši (no sešiem mēnešiem līdz gadam) ar ātrumu 10-15 mg uz kilogramu pacienta svara dienā. Trešdaļa no dienas devas iekšķīgi tiek ievadīta no rīta tukšā dūšā pusstundu pirms ēšanas un pārējās divas trešdaļas - pirms gulētiešanas. Bērni līdz 3 gadu vecumam ir no 4 gadu vecuma un vecāki - kapsulas, kas pārklātas ar īpašu apvalku.
Lai izšķīdinātu žultsakmeņus, tiek izmantota ursodeoksiholskābes spēja nomākt hepatotoksisku endogēnu žultsskābes reabsorbciju tievajās zarnās, aizstājot tās ar netoksisku ursodeoksiholskābi. Turklāt ursodeoksiholskābe samazina agresīvo lipofīlo žultsskābju citotoksisko iedarbību, samazina žults piesātinājumu ar holesterīnu, palielina holesterīna šķīdību žulti, veidojot kristālus ar to. Zāles devas hologrammas ārstēšanai ir aptuveni 10 mg uz kilogramu pacienta ķermeņa masas dienā. Terapijas ilgums ir no viena līdz diviem gadiem (Kharitonova LA).
Ursodeoksiholskābe, ārstējot aknu un žults ceļu slimības
Profesionālas medicīnas publikācijas par gremošanas sistēmas ārstēšanu ar ursodeoksiholskābi
- Chernyavsky V.V. Skābes un sārmains kuņģa-barības vada refleksi: klīniskā nozīme un pieejas korekcijai // Medicīna un farmācijas ziņas. Gastroenteroloģija (tematiskais numurs). - 2008. - 239.
- Ryzhkova O.V. Tatarstānas naftas nozares darba ņēmēju klīniskās un patogenētiskās iezīmes, žultsakmeņu slimības izplatība un ārstēšana no sistemātiskas pieejas. Dissa anotācija. Medicīnas doktors, 14.00.05 - ext. slimībām. KSMA, Kazaņa, 2007.
- Palіy І. G., Zaiaka S. V., Kavka S. A. Vpliv Therapia ursodeoxycholic acid skābā un gastroezofageālā refluksa žults slimības slimībās // Ukr. medus Chasopie. - 2008. - 4 (66). - VII / VIII.
- Gubergrits NB, Lukaševičs G.M., Fomenko P.G., Belyaeva N.V. Galvas refluksa: mūsdienu teorija un prakse. DNMU tos. M. Gorkijs. - Maskava // M. Forte print. 2014. 36 lpp.
Ursodeoksiholskābes blakusparādības
No gremošanas sistēmas puses: caureja, slikta dūša, sāpes epigastriskajā reģionā un labā hipohondrija, žultsakmeņu kalcifikācija, paaugstināta aknu transamināžu aktivitāte. Primārās žults cirozes ārstēšanā var rasties pārejoša aknu cirozes dekompensācija, kas izzūd pēc ursodeoksiholskābes lietošanas pārtraukšanas.
Citi: alerģiskas reakcijas.
Kontrindikācijas ursodeoksiholskābes lietošanai
- Rentgena, augsta kalcija žultsakmeņi
- nefunkcionējoša žultspūšļa
- aknu iekaisuma slimības žultspūšļa, žultsvados un zarnās
- ciroze dekompensācijas stadijā
- smaga nieru, aknu vai aizkuņģa dziedzera funkcija
- paaugstināta jutība pret zāļu sastāvdaļām
- grūtniecība vai zīdīšanas periods
Ursodeoksikolskābes farmakokinētika
Ursodeoksiholskābes mijiedarbība ar citām zālēm
Ursodeoksiholskābes lietošana grūtniecēm un mātēm, kas baro bērnu ar krūti
Zāļu tirdzniecības nosaukumi ar aktīvo vielu ursodeoksiholskābi
Krievijā tika reģistrētas (reģistrētas) šādas zāles ar aktīvo vielu ursodeoksiholskābi (ursodeoksiholskābi), okeāniem, ozonu, Urso 100, Urso 100, Ursodez, Ursodex, Urol, Ursorom Rompharm, Ursor S, Ursodeoxy acid, okeāniem, okeāniem un citiem..
Ukrainas ražošana: narkotiku ursodeoxycholic skābes Ukrliv.
Daži ražotāja norādījumi par tādu preparātu lietošanu, kas satur vienīgo aktīvo vielu ursodeoksiholskābi pacientiem Apvienotajā Karalistē (pdf, angļu valodā):
- Ursofalk pacientu informatīvā lapa, Dr Falk Pharma GmbH, 2012. gada 21. novembris
- “Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam. Ursogal ® tabletes 150 mg (Ursodeoksikolskābe) ", Almac Pharma Services Limited, 2011. gada decembris
- “Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam. Ursogal ® kapsulas 250 mg (Ursodeoksikolskābe) ", Almac Pharma Services Limited, 2010. gada 11. jūnijs
Ursodeoksikolskābei ir kontrindikācijas, blakusparādības un pielietojuma īpašības, nepieciešama konsultācija ar speciālistu.
Kādas funkcijas veic žultsskābes un kāda ir to struktūra?
Žultsskābes ir specifiskas žults sastāvdaļas, kas veido holesterīna metabolisma galaproduktu aknās. Šodien mēs runāsim par to, kas darbojas ar žultsskābēm un kāda ir to vērtība pārtikas sagremošanas un asimilācijas procesos.
Žultsskābju loma
Žultsskābes - organiskie savienojumi, kuriem ir liela nozīme gremošanas procesu normālā gaitā. Tie ir holānskābes atvasinājumi (steroīdu monokarboksilskābes), kas veidojas aknās un kopā ar žulti izdalās divpadsmitpirkstu zarnā. To galvenais mērķis ir pārtikas produktu tauku emulgācija un lipāzes fermenta aktivācija, ko ražo aizkuņģa dziedzeris lipīdu izmantošanai. Tādējādi tauku sadalīšanas un absorbcijas procesā ir izšķiroša loma žultsskābēm, kas ir svarīgs faktors pārtikas sagremošanas procesā.
Žults, ko rada cilvēka aknas, satur šādas žultsskābes:
- cholic;
- chenodeoksikols;
- deoksikols.
Procentuālā izteiksmē šo savienojumu saturu raksturo attiecība 1: 1: 0,6. Turklāt nelielos daudzumos žults satur tādus organiskos savienojumus kā alloholic, litocholic un ursodeoxycholic acid.
Šodien zinātniekiem ir pilnīgāka informācija par žultsskābju metabolismu organismā, par to mijiedarbību ar olbaltumvielām, taukiem un šūnu struktūrām. Ķermeņa iekšējās vidē žults savienojumi ir virsmas aktīvo vielu loma. Tas nozīmē, ka tie neietekmē šūnu membrānas, bet regulē intracelulāro procesu gaitu. Izmantojot jaunākās pētniecības metodes, ir konstatēts, ka žultsskābes ietekmē dažādu nervu un elpošanas sistēmu daļu un gremošanas trakta darbību.
Žults skābes funkcijas
Sakarā ar to, ka žultsskābes struktūra satur hidroksilgrupas, un to sāļi, kuriem piemīt mazgāšanas līdzekļu īpašības, skābie savienojumi spēj sadalīt lipīdus, piedalīties to gremošanā un uzsūkšanās zarnu sienās. Turklāt žultsskābes veic šādas funkcijas:
- veicināt labvēlīgas zarnu mikrofloras augšanu;
- regulē holesterīna sintēzi aknās;
- piedalīties ūdens un elektrolītu metabolisma regulēšanā;
- neitralizē agresīvu kuņģa sulu, kas iekļūst zarnās ar pārtiku;
- veicina zarnu motilitātes palielināšanos un aizcietējumu novēršanu:
- uzrāda baktericīdu iedarbību, nomāc zarnu trakta un fermentācijas procesus;
- izšķīdina lipīdu hidrolīzes produktus, kas veicina to labāku uzsūkšanos un ātru pārveidi vielām, kas ir gatavas apmaiņai.
Žultsskābes veidošanās notiek holesterīna apstrādes laikā aknās. Pēc tam, kad ēdiens iekļūst kuņģī, žultspūšļa sašaurinās un met divpadsmitpirkstu zarnā daļu žults. Jau šajā posmā sākas tauku šķelšanās un sagremošanas process un taukos šķīstošo vitamīnu absorbcija - A, E, D, K.
Pēc tam, kad pārtikas gabals sasniedz tievo zarnu gala daļas, asinīs parādās žultsskābes. Tad asinsrites procesā viņi nonāk aknās, kur tie saistās ar žulti.
Žultsskābes sintēze
Žultsskābes sintezē aknas. Tas ir sarežģīts bioķīmisks process, kas balstīts uz holesterīna lieko daudzumu. Tas veido divu veidu organiskās skābes:
- Primārās žultsskābes (holīns un chenodeoksikols) sintezē aknu šūnas no holesterīna, pēc tam konjugējot ar taurīnu un glicīnu, kas izdalās kā daļa no žults.
- Sekundārās žultsskābes (litoholejas, dezoksikoliskais, alohols, ursodeoksikols) veidojas resnajā zarnā no primārajām skābēm fermentu un zarnu mikrofloras ietekmē. Zarnās esošie mikroorganismi var veidot vairāk nekā 20 sekundāro skābju šķirņu, bet gandrīz visi no tiem (izņemot litoholisko un deoksikolu) tiek izvadīti no organisma.
Primāro žultsskābju sintēze notiek divos posmos: pirmkārt, veidojas žultsskābes esteri, tad konjugācijas stadija sākas ar taurīnu un glicīnu, kā rezultātā rodas taurohola un glikoholskābes.
Ar žultspūšļa žulti ir savienotas žultsskābes - konjugāti. Cirkulējošā žults process veselā ķermenī notiek no 2 līdz 6 reizēm dienā, šī frekvence ir atkarīga no uztura. Cirkulācijas procesā aptuveni 97% taukskābju tiek pakļauti zarnās reabsorbcijas procesam, pēc tam tie nonāk aknās ar asinsriti un atkārtoti izdalās ar žulti. Aknu žults gadījumā jau ir žultsskābes sāļi (nātrija un kālija holāti), kas izskaidro tā sārmainā reakciju.
Žults un pāru žults skābju struktūra atšķiras. Pāris skābes veidojas, kad vienkāršas skābes tiek kombinētas ar taurīnu un glikokolīnu, kas vairākkārt palielina to šķīdību un virsmas aktīvās īpašības. Šādi savienojumi savā struktūrā satur hidrofobu daļu un hidrofilu galvu. Konjugētā žultsskābes molekula ir atlocīta tā, ka tās hidrofobās filiāles saskaras ar taukiem, un hidrofilais gredzens ir ar ūdens fāzi. Šī struktūra ļauj iegūt stabilu emulsiju, jo tauku pilienu saspiešanas process tiek paātrināts un mazākās daļiņas, kas veidojas, uzsūcas un sagremotas ātrāk.
Žultsskābes vielmaiņas traucējumi
Žultsskābju samazināšanās noved pie tā, ka tauki nav sagremoti un organismā netiek absorbēti. Ja tas notiek, taukos šķīstošo vitamīnu (A, D, K, E) uzsūkšanās mehānisms, kas izraisa hipovitaminozi. K vitamīna deficīts izraisa asins recēšanu, kas palielina iekšējās asiņošanas risku. Šī vitamīna trūkumu norāda steaorrhea (liels tauku daudzums izkārnījumos), tā sauktie "taukainie izkārnījumi". Zemie žultsskābes līmeņi tiek novēroti ar žultsceļa obstrukciju (bloķēšanu), kas izraisa žults ražošanas un stagnācijas (holestāzes), aknu cauruļu obstrukcijas pārkāpumu.
Paaugstināts žultsskābes asinīs izraisa sarkano asins šūnu iznīcināšanu, pazeminot ESR līmeni, pazeminot asinsspiedienu. Šīs pārmaiņas notiek, iznīcinot aknu šūnu destruktīvos procesus, un tiem seko tādi simptomi kā nieze un dzelte.
Viens no iemesliem, kas samazina žultsskābes ražošanu, var būt zarnu disbioze, ko papildina patogēnu mikrofloru vairošanās. Turklāt ir daudzi faktori, kas var ietekmēt gremošanas procesu norisi. Ārsta uzdevums ir noskaidrot šos iemeslus, lai efektīvi ārstētu slimības, kas saistītas ar žultsskābju metabolismu.
Žultsskābes analīze
Lai noteiktu žults savienojumu līmeni serumā, izmanto šādas metodes:
- kolorimetriskie (enzīmu) testi;
- imūno radioloģisko pētījumu.
Informatīvākais ir radioloģiskā metode, ar kuru var noteikt katras žults sastāvdaļas koncentrācijas līmeni.
Lai noteiktu komponentu kvantitatīvo saturu, noteikt bioķīmiju (žults bioķīmisko pārbaudi). Šai metodei ir trūkumi, bet ļauj izdarīt secinājumus par žults sistēmas stāvokli.
Tādējādi kopējā bilirubīna un holesterīna līmeņa palielināšanās liecina par aknu holestāzi, un žultsskābes koncentrācijas samazināšanās pret paaugstināta holesterīna līmeni liecina par žults koloidālo nestabilitāti. Ja žults ir iezīmēts ar kopējo olbaltumvielu daudzumu, viņi saka iekaisuma procesa klātbūtni. Žults lipoproteīna indeksa samazināšanās liecina par aknu un žultspūšļa traucēto funkciju.
Lai noteiktu izejas no žults savienojumiem analīzē, ņemiet fekālijas. Bet tā kā šī ir diezgan sarežģīta metode, to bieži aizstāj citas diagnostikas metodes, tostarp:
- Paraugs ar žults sekvestrāciju. Pētījuma laikā pacientam trīs dienas tika ievadīts holestiramīns. Ja šo fonu raksturo pastiprināta caureja, tiek secināts, ka žultsskābju absorbcija ir traucēta.
- Tests, izmantojot homotauholskābi. Pētījuma laikā 4-6 dienas tiek veikta virkne scintigramu, kas ļauj noteikt žults malabsorbcijas līmeni.
Nosakot žultsskābju metabolisma disfunkciju, papildus laboratorijas metodēm papildus izmanto instrumentālas diagnostikas metodes. Pacientu sauc par aknu ultraskaņu, kas ļauj novērtēt orgāna parenhīmas stāvokli un struktūru, iekaisuma laikā uzkrāto patoloģiskā šķidruma tilpumu, lai atklātu žultsvadu caurlaidības pārkāpumu, kalkulāta klātbūtni un citas patoloģiskas izmaiņas.
Papildus ultraskaņai žults sintēzes patoloģijas noteikšanai var izmantot šādas diagnostikas metodes:
- rentgena starojums ar kontrastvielu;
- holecistocholangiography;
- perkutāna transheimatiskā holangiogrāfija.
Kāda diagnozes metode izvēlēties, ārstējošais ārsts katram pacientam individuāli lemj, ņemot vērā slimības vecumu, vispārējo stāvokli, klīnisko priekšstatu un citas nianses. Ārstēšanas kursu izvēlas speciālists atbilstoši diagnostiskās pārbaudes rezultātiem.
Terapijas iezīmes
Kā daļa no gremošanas traucējumu kompleksa ārstēšanas bieži tiek nozīmēti žultsskābes sekvestranti. Šī ir lipīdu līmeni pazeminošu zāļu grupa, kuras darbība ir vērsta uz holesterīna līmeņa pazemināšanos asinīs. Termins "sekvestrants" burtiski nozīmē "izolatoru", proti, šādas zāles saistās (izolē) holesterīnu un tās žultsskābes, kas no tās ir sintezētas aknās.
Lai samazinātu zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) vai tā saukto „slikto holesterīna” līmeni, ir nepieciešami sekvestranti, kas paaugstina smagu sirds un asinsvadu slimību un aterosklerozes risku. Arteriju bloķēšana ar holesterīna plāksnēm var izraisīt insultu, sirdslēkmi un sekvestrantu lietošana var atrisināt šo problēmu un izvairīties no koronāro raksturu komplikācijām, samazinot ZBL veidošanos un tās uzkrāšanos asinīs.
Turklāt sekvestranti samazina niezes smagumu, kas rodas, bloķējot žultsvadus un pārkāpjot to caurlaidību. Šīs grupas populārākie pārstāvji ir Kolesteramīns (holesterīns), Kolestipols, Colesevelam.
Žultsskābes sekvestrantus var lietot ilgu laiku, jo tie nav absorbēti asinīs, bet to lietošanu ierobežo slikta tolerance. Ārstēšanas gaitā bieži tiek novēroti diseptiskie traucējumi, vēdera uzpūšanās, aizcietējums, slikta dūša, grēmas, vēdera uzpūšanās un garšas izmaiņas.
Šodien nāk klajā ar citu lipīdu samazinošu zāļu, statīnu, grupu, kas aizvieto sekvestrantus. Tiem ir vislabākā efektivitāte un tām ir mazāk blakusparādību. Šādu zāļu darbības mehānisms ir balstīts uz fermentu, kas ir atbildīgi par holesterīna veidošanos, inhibīciju. Izrakstīt zāles šajā grupā var tikai ārstējošais ārsts pēc laboratorijas testiem, kas nosaka holesterīna līmeni asinīs.
Statīnu pārstāvji - zāles Pravastatīns, Rosuvastatīns, Atorvastatīns, Simvastatīns, Lovastatīns. Statīnu lietošana kā zāles, kas samazina sirdslēkmes un insultu risku, ir neapstrīdama, bet, parakstot zāles, ārstam ir jāņem vērā iespējamās kontrindikācijas un blakusparādības. Statīniem no tiem ir mazāk nekā sekvestrantiem, un pašas zāles ir vieglāk panesamas, tomēr dažos gadījumos ir negatīvas sekas un komplikācijas, ko izraisa šo zāļu lietošana.
Imunoloģija un bioķīmija
Žultsskābes
Žultsskābes ir galvenā žults sastāvdaļa, kas nodrošina pārtikas tauku emulģēšanu, aizkuņģa dziedzera lipāzes aktivāciju, kas noārdās taukus uz mazo emulsijas pilienu virsmas, tauku hidrolīzes galaproduktu absorbciju ar mazo zarnu gļotādas šūnām, vienīgais veids, kā atbrīvoties no pārmērīga holesterīna līmeņa. Tas ir tikai daļa no žultsskābju funkcijām.
Žultsskābju sintēze un metabolisms
Žultsskābes ir gala produkti holesterīna metabolismam aknās. Žultsskābes sintēze ir galvenais holesterīna katabolisma kanāls zīdītājiem. Lai gan daži no žultsskābes sintezēšanā iesaistītajiem fermentiem darbojas daudzos šūnu veidos, aknas ir vienīgais orgāns, kurā tiek veikta pilnīga biosintēze. Žultsskābju sintēze ir viens no galvenajiem holesterīna lieko ekskrēcijas mehānismiem. Tomēr holesterīna pārvēršana par žultsskābēm nav pietiekama, lai kompensētu pārmērīgu holesterīna devu no pārtikas. Kopā ar holesterīna kā žultsskābes sintēzes substrāta izmantošanu, žultsskābes nodrošina holesterīna un pārtikas lipīdu kā būtisku uzturvielu aknās. Lai panāktu pilnīgu žultsskābes sintēzi, ir nepieciešami 17 atsevišķi fermenti un tas notiek vairākos intracelulāros hepatocītu nodalījumos, tostarp citozols, endoplazmatiskais retikulāts (EPR), mitohondriji un peroksisomi. Gēni, kas kodē vairākus fermentus žultsskābju sintēzes kontrolei, ir stingri reglamentēti, kas nodrošina, ka vajadzīgais žultsskābes ražošanas līmenis tiek koordinēts atbilstoši mainīgajiem metabolisma apstākļiem. Ņemot vērā to, ka daudzi žultsskābju metabolīti ir citotoksiski, ir dabiski, ka žultsskābju sintēze ir stingri jākontrolē. Vairāki iedzimti vielmaiņas traucējumi, ko izraisa žultsgēnu sintēzes gēnu defekti, izpaužas kā progresējoša neiropātija pieaugušajiem.
Chol un chenodeoxycholic acid veidošanos holesterīna metabolisma laikā atspoguļo 1. attēlā.
chenodesoxycholic acid (45%) un cholskābe (31%). Cholic un chenodesoxycholic skābes sauc par primārajām žultsskābēm. Pirms sekrēcijas cauruļu lūmenā primārās žultsskābes tiek konjugētas - saistās ar glicīnu un taurinēmu. Konjugācijas reakcijas produkts ir attiecīgi glikohols un glikohenodoksikolskābe un taurocholic un taurodesoxycholic acid. Konjugācijas process palielina žultsskābju amfipātiskās īpašības un samazina arī to citotoksisko iedarbību. Konjugētās žultsskābes ir galvenie šķīdinātāji cilvēka žulti (2. attēls).
Žultsskābes no aknām> parastais aknu kanāls un pēc žultspūšļa --- >> kopējās žults caurules - divpadsmitpirkstu zarnas. Divpadsmitpirkstu zarnā kopējais žults kanāls plūst kopā ar aizkuņģa dziedzera kanālu, tam ir kopīgs vārsts - Oddi sfinkteris. Ar aknām nepārtraukti izdalās žults. Starp ēdienreizēm to uzglabā žultspūslī, kas pēc ēdienreizes iedzer divpadsmitpirkstu zarnā. Kad mēs ēdam, žults no žultspūšļa caur žultsvadu iekļūst zarnā un sajaucas ar pārtikas taukiem. Žultsskābes, piemēram, virsmas aktīvie savienojumi, veicina tauku pilienu izšķīdināšanu. Kad tauki ir izšķīduši, aizkuņģa dziedzera fermenti tiek sadalīti, un žultsskābes nosaka tauku hidrolīzes sagremošanas iespējas zarnu gļotādas šūnās (enterocītos). "> kanāli iekļūst žultspūšļa vietā, kur tos uzglabā turpmākai lietošanai. Žultspūšļa koncentrē žultsskābes līdz pat 1000 reizēm. Pēc žultspūšļa stimulēšanas ēšanas, žults un tās sastāvā žultsskābes konjugāti tiek ielej divpadsmitpirkstu zarnā (samazinās žultspūšļa mazināšanās) zarnu hormona holecistokinīns), žultsskābes veicina pārtikas tauku emulgāciju.
Primārās žultsskābes zarnu baktēriju iedarbībā tiek pakļautas dekonjugācijai - glicīna un taurīna atlieku noņemšanai. Dekonjugētas žultsskābes izdalās ar izkārnījumiem (neliels procents) vai uzsūcas zarnās un atgriežas aknās. Anaerobās baktērijas resnajā zarnā maina primārās žultsskābes, lai tās pārvērstu par sekundārajām žultsskābēm, kas definētas kā dezoksikolāts (holāts) un litoholāts (chenodesoxycholate). Primārās un sekundārās žultsskābes uzsūcas zarnās un caur portāla cirkulāciju tiek atgrieztas aknās. Faktiski līdz 95% žultsskābju aknās ir to atgriešanās no distālās ileumas. Šo aknu sekrēciju žultspūšļa, zarnu un, visbeidzot, atgriezeniskās absorbcijas procesā sauc par enterohepatisko cirkulāciju.
Enterohepatisko cirkulāciju nodrošina divi sūkņi - aknas un zarnas un divi rezervuāri - zarnu lūmenis un asinis.
In enterohepatic apritē aknas kā sūknis
- sintezē jaunas žultsskābes -
Žultsskābju fizioloģiskā iedarbība
Par rakstu
Autori: Grinevich VB (Militārā medicīnas akadēmija, nosaukta SM Kirova, Sanktpēterburgā), Sas E.I. (Kirovas militārās medicīnas akadēmija, Sanktpēterburga)
Interese par žultsskābju (FA) fizioloģisko īpašību izpēti ir būtiski palielinājusies pēc tam, kad FA ir identificēti ar FA farnesoīdā X-receptoru / kodolreceptora dabiskajiem ligandiem (FXR / BAR vai NR1H4). LCD metabolisms nosaka tā ciešo saistību ar holesterīna metabolismu. Tomēr pētot iedarbības ietekmi uz farnesoīda X-receptoru, mēs varējām noteikt FA iedarbības mehānismus ne tikai attiecībā uz hepatocītu enterohepatisko cirkulāciju un funkcionālo aktivitāti, bet arī ogļhidrātu un lipīdu metabolismu. FA kodoliekārtu un membrānas receptoru atklāšana ir ļāvusi jaunu enterohepatiskās cirkulācijas fizioloģiskās iespējas novērtējumu kā vienu no mehānismiem, kas regulē vielmaiņu pārtikas uzņemšanai vai badam. Ir noteikti patogenētiskās iedarbības mehānismi uz hepatobiliarālo sistēmu cukura diabēta, aptaukošanās un dislipidēmijas apstākļos. Bieži vien šī ietekme, tāpat kā pati ietekme uz primāro LC sintēzi, ir integratīva un dažreiz duāla, kas prasa regulāru jaunu datu analīzi, lai vēlāk tos integrētu klīniskajā praksē.
Atslēgas vārdi: žultsskābes, enterohepatiskā cirkulācija, holesterīns, farnesoīds X-receptors.
Citēšanai: Grinevich VB, Sas E.I. Žultsskābju fizioloģiskā iedarbība // BC. Medicīnas apskats. 2017. №2. 87-91. Lpp
Grinevich, V.B., Sas E.I. S.M. Kirova, Sv. Ir pierādīts, ka ir palielināts X receptoru / kodolu žultsskābes receptoru (FXR / BAR vai NR1H4). Žultsskābju metabolisms ir cieši saistīts ar holesterīna apmaiņu. Tomēr ir pierādīts, ka problēmas nebūs. Ir pierādīts, ka maltītes vai izsalkuma laikā nav bijis vajadzīgs jebkāds metabolisma regulēšanas mehānisms. Cukura diabēta, aptaukošanās, dislipidēmijas apstākļos tiek konstatēti patogenētiskās ietekmes uz hepatobiliālo sistēmu mehānismi. Tas ir fakts, ka tas ietekmē klīnisko procesu.
Atslēgas vārdi: žultsskābes, enterohepatiskā cirkulācija, holesterīns, farnesoīda X receptors.
Citēšanai: Grinevich V.B., Sas E.I. Žultsskābju fizioloģiskā iedarbība // RMJ. MEDICĪNAS PĀRSKATS. Nr. 2. P. 87–91.
Raksts ir veltīts žultsskābju fizioloģiskajai iedarbībai. Ir aprakstīta ietekme uz farnesoīda X-receptoriem, žultsskābes ietekmes uz enterohepatisko cirkulāciju, hepatocītu funkcionālo aktivitāti un ogļhidrātu un lipīdu metabolismu.
Ievads
Žultsskābes (FA) ir amfipātiskas molekulas ar steroīdu skeletu, ko sintezē no holesterīna tikai aknu parenhīmajās šūnās (hepatocītos) [1].
Cilvēka aknas sintezē apmēram 200–600 mg FA dienā un izdala tādu pašu daudzumu izkārnījumos. LC neto dienas apgrozījums ir aptuveni 5% no kopējā LC daudzuma (apmēram 3–6 g) [2]. Holesterīna konversija uz FA ietver 17 atsevišķus fermentus, kas atrodas citozola, endoplazmas retikulāta, mitohondriju un peroksisomu sastāvā (1. att.) [3]. Neskatoties uz detalizētu LC sintēzes bioķīmiskā procesa aprakstu, nepieciešamība šajā procesā iesaistīt ievērojamu daudzumu fermentu, kas atrodas dažādos šūnu nodalījumos, atstāj jautājumus par konkrētu nesēju līdzdalības iespēju, šī procesa regulēšanu un LC kompleksa šīs fizioloģiskās nozīmības fizioloģisko nozīmi. Ir loģiski, ka šis mehānisms sarežģītības dēļ var tikt bojāts daudzos patoloģiskos apstākļos. Šie fermenti katalizē steroīdu gredzena modifikāciju un trīs oglekļa atomu oksidatīvo šķelšanos no holesterīna sānu ķēdes, veidojot LC C24. FA ir divas galvenās biosintēzes metodes [2]. Galvenajā (neitrālā) LC sintēzes veidā (vai klasiskā veidā) steroīdu gredzena modifikācija notiek pirms sānu ķēdes šķelšanās, savukārt skābes (alternatīvā) ceļa sānu ķēdes šķelšanā pirms steroīdu gredzenu pārveidošanas. To veic pieci hidroksilēni, kas iesaistīti FA sintēzes procesā, pārējie fermenti pilnībā sakrīt. Klasisko ceļu ierosina holesterīna-7α-hidroksilāze (CYP7A1), vienīgais enzīms, kas ierobežo FA sintēzes ātrumu (galveno enzīmu), tādējādi tiek sintezēti divi primārie FA: cholic acid (CA) un chenodesoxycholic acid (CDCA) cilvēka aknās [3]. CA sintēzei nepieciešama mikrosomālā Sterola 12α-hidroksilāze (CYP8B1), bez 12α-hidroksilāzes produkts ir CDCA. “Skābu” ceļu (vai alternatīvu ceļu) ierosina sterol-27-hidroksilāze (CYP27A1) - mitohondriju citohroma P450 enzīms, kas ir plaši izplatīts vairumā audu un makrofāgu [3]. “Skābais” ceļš var būt kvantitatīvi svarīgs FA sintēzes gadījumā pacientiem ar aknu slimībām un jaundzimušajiem. Tomēr vēl ir daudz jautājumu par alternatīvā ceļa nozīmi (vai par jēgu, ar kādiem nosacījumiem: patoloģisku vai fizioloģisku).
Cilvēkiem vairums FAs ir aminokonjugēti karboksilgrupā (amidācija) ar glicīna un taurīna konjugāta 3: 1 attiecību. FA konjugācija palielina jonizāciju un šķīdību pie fizioloģiskā pH, novērš Ca 2+ nokrišņu veidošanos, samazina pasīvo absorbciju un ir izturīga pret aizkuņģa dziedzera karboksipeptidāžu šķelšanos [4]. Tādējādi konjugācijas procesa pārtraukšana nekavējoties ietekmēs žults reoloģiskās īpašības. Distālajā zarnā konjugētā CA un CDCA vispirms dekonjugē, un pēc tam bakteriālā 7a-dehidroksilāze pārvērš CA un CDCA par dezoksikolu (DCA) un litoholskābi (LCA) (attiecīgi DCA un LCA, sekundārā (modificētā) FA). Lielākā daļa LCA izdalās ar izkārnījumiem, un neliels LCA daudzums iekļūst aknās un ātri konjugējas ar sulfāciju un izdalās ar žulti. Sulfācija ir galvenais veids, kā detoksicēt cilvēkus ar hidrofobu GI [5]. 7a-hidroksilgrupas CDCA var būt arī epimerizētas 7β pozīcijā, veidojot ursodeoksikolskābi (UDCA). Hidroksilēšana pie 6α / β vai 7β pozīcijas palielina FA šķīdību un samazina to toksicitāti, kas nosaka izteiktākas UDCA hepatoprotektīvās īpašības.
Enterohepatiskā žultsskābju cirkulācija
Aknās sintezētais alkohols tiek izdalīts žulti, reabsorbēts zarnās un transportēts atpakaļ aknās. Enterohepatiskā cirkulācijas LCD ir ļoti efektīvs cilvēkiem. Neliels daudzums FA var atgriezties sistēmiskajā cirkulācijā, reabsorbējot caur nierēm caur nierēm un pēc tam atgriezoties aknās caur sistēmisko cirkulāciju. Daži žultsvadā izdalītie FA tiek reabsorbēti holangiocītos (žultsvadu epitēlija šūnas) un atgriežas pie hepatocītiem (cholangiohepatic shunt) [6]. Šī procesa vērtība ir arī atsevišķu novērojumu grupas priekšmets. Primārais un sekundārais (pēc reabsorbcijas zarnās) FA, kam ir reglamentējoša ietekme uz galvenajiem metabolisma ceļiem (ieskaitot FA, holesterīna sintēzes uc), iekļūst hepatocītos, bet to korelācija joprojām nav noteikta.. Protams, intrahepātiskās holestāzes attīstībai ir pavājināta holangiohepātiskā šunta darbība, primāro taukskābju proporcijas palielināšanās hepatocītos un stimulējoša ietekme uz apoptozes procesu.
Nākotnē LCD tiek ievietots žultspūšļa. Pēc katras ēdienreizes, zarnu I-šūnu izdalīta holecistokinīns stimulē žultspūšļa sašaurināšanos un tauku nokļūšanu zarnu traktā. Holesterīna daudzfunkcionāla konversija uz FA dod tām spēcīgas mazgāšanas īpašības, kas ir būtiskas to fizioloģiskajām funkcijām, veidojot žulti aknās, un uztura lipīdu un taukos šķīstošo vitamīnu absorbciju no tievās zarnas.
Iedodot caur zarnu traktu, neliels daudzums nekonjugēta FA tiek absorbēts augšējā zarnā ar pasīvo difūziju. Lielākā daļa FA (95%) tiek atkārtoti absorbēti caur terminālā ileuma robežu membrānu, transdiffūzija caur enterocītu uz basolaterālo membrānu un izdalās portāla asins plūsmā, un aknu sinusoīdos tiek pārnests uz hepatocītiem. DCA atkārtoti absorbējas resnajā zarnā un tiek pārstrādāta no CA un CDCA uz aknām (2. attēls).
Efektīva FA reabsorbcija terminālajā ileumā izraisa noteiktu daudzumu FA uzkrāšanos organismā, ko sauc par LCD baseinu, kas padara pastāvīgu ķēdi starp zarnu un aknām - enterohepatisko cirkulāciju. Šī cirkulējošā baseina klātbūtne nodrošina, ka zarnu lūmenā gremošanas procesā ir pietiekama FA koncentrācija, lai gan joprojām nav precīzas atbildes uz jautājumu par to, kāds ir atsevišķa FA dzīves ilgums. Ir dabiski, ka daudzas aknu un žults sistēmas slimības tiks atspoguļotas šajā indikatorā, taču interesanti ir FA maksimālā un minimālā ilguma izpēte. LCD baseins
40% CA, 40% CDCA, 20% DCA un neliels daudzums LCA [7].
FA fekāliju zudumu kompensē FA novecojušā biosintēze aknās, lai saglabātu baseina lielumu un ir viens no holesterīna metabolisma ceļiem cilvēkiem un vairumam citu zīdītāju. Relatīvi neizpētīta joma ir aknu GI metabolisma funkcionālā neviendabība. Acīmredzot ne visi hepatocīti dod tādu pašu ieguldījumu dažādos taukskābju metabolisma aspektos. Ņemot vērā galveno sintētisko enzīmu sadalījumu hepatocītos, kā arī to koncentrāciju un funkcionālo aktivitāti, var secināt, ka centrālās aknu vēnas apkārtnes ir vairāk atbildīgas par primāro taukskābju sintēzi. Turpretī taukskābes, kas enterohepatiskās cirkulācijas laikā atgriežas no zarnām uz aknām, ir iesprostotas un transportētas galvenokārt pericentrālajos hepatocītos, kas ieskauj portālu triādes, kur portāla asinis nonāk aknu asinīs [8]. Šīs vielmaiņas zonas fizioloģiskā nozīme, ja tāda ir, vēl nav noteikta.
Taukskābju fiziskās īpašības kā spēcīgi mazgāšanas līdzekļi, kas ļauj tām veidot micellas, arī nosaka noteiktu risku šūnām - iespējama šūnu membrānu bojājumi, kas lielākoties sastāv no lipīdiem. Tādējādi augstās FA koncentrācijās, kas atrodas hepatocītu iekšpusē, var būt citotoksiska iedarbība. Konkrēti, hepatocīti un holangiocīti ir apdraudēti žults veidošanās traucējumiem vai žults stagnācijai ductal sistēmā (intrahepatiskā holestāze), kā rezultātā palielinās taukskābju intracelulārā koncentrācija. Acīmredzot ir nepieciešama kontrole, lai saglabātu enterohepatiskās asinsrites fizioloģisko līmeni, kā arī FA sintēzes ātrumu hepatocītos.
1999.gadā tika uzsākts jauns LCD pētījumu laikmets - tās tika identificētas kā farnesoīda LCD receptoru / kodolreceptoru dabiskie ligandi (FXR / BAR vai NR1H4). Daudzi neseni pētījumi ir snieguši pamatotus pierādījumus tam, ka FXR LCD aktivizēšana ir nozīmīga vielmaiņas homeostāzes uzturēšanā [9–11]. Acīmredzot, aktivizētais GC membrānas G proteīna proteīna receptoru komplekss (GPCR) un TGR5 (pazīstams arī kā Gpbar-1, G G proteīna receptoru GF) veicina enerģijas metabolisma stimulēšanu, aizsargājot aknas un zarnu šūnas no iekaisuma un steatozes un palielinot jutību insulīnu [12]. Vēl viens nesen identificēts GPCR, sfingozīna-1-fosfāta receptors 2 (S1P2), var būt nozīmīgs arī lipīdu metabolisma regulēšanā [13].
Žultsskābes sintēzes regulēšana ar atgriezenisko saiti
Uztura un badošanās ietekme uz žultsskābes sintēzi
Žultsskābju ietekme uz kodolreceptoriem
10 µmol / l), tad LCA, DCA un CA, bet hidrofilais LC UDCA un MCA praktiski neieslēdz FXR. LCA un tā 3-keto-LCA metabolīts ir visefektīvākie LC ligandi gan VDR, gan PXR (EC50 =
100 nmol / l). PXR ir izteikti izteikta aknās un zarnās, un tai ir svarīgāka loma FA, zāļu un toksisko savienojumu detoksikācijā, aktivizējot P450 fermentus, kas metabolizē I fāzes, II fāzes konjugācijas fermentus un III fāzes savienojumu transportētājus [33].
Terminālajā ileales apgabalā konjugētie FAs ir atkārtoti absorbēti ar apikāli nātrija atkarīgo FA transporteri (ASBT), kas atrodas uz enterisko organismu apikālā membrāna. Enterocītu iekšienē FA saistās ar proteīnu, kas saistās ar FA, ko inducē FXR [34]. FA tiek ievietoti portāla cirkulācijā ar organiskā šķīstošā α un β transportera (OSTα / β) dimēru, kas atrodas enterocītu bazolaterālajā membrānā [35]. OSTα / β, acīmredzot, ir galvenais zarnu taukskābju pārvadātājs. OSTα / β darbojas arī kā sekundārais FA transportieris sinusoidālajā membrānā. FXR inducē OSTα / β gēna transkripciju. FAs caur portāla asinīm nonāk hepatocītos, kur sinusoidālā Na + atkarīgā tauroholāta kotransportera peptīds (NTCP) uztver FA hepatocītos. FXR inhibē NTCP gēna transkripciju [36]. Tādējādi FXR ir izšķiroša loma FA enterohepatiskajā cirkulācijā, regulējot FA sintēzi, FA sekrēciju, FA reabsorbciju un sekrēciju zarnās un FA iekļūšanu hepatocītos. Šo FXR mērķa gēnu nepareiza regulēšana pasliktina FA enterohepatisko cirkulāciju un veicina holestātisku aknu slimību [37]. FXR, PXR un konstitutīvajam androstanam (CAR) var būt papildu loma holesterīna detoksikācijā un aizsardzībā pret holestāzi [38].
Secinājums
Literatūra
Līdzīgi raksti krūts vēža žurnālā
Raksti par to pašu tēmu
Raksts ir veltīts ursodeoksikolskābes lietošanai profilaksei un ārstēšanai.
Raksts ir veltīts zarnu mikrobiotas stāvokļa attiecībām ar cilvēku slimībām. Apsveriet
Žultsskābes
Žultsskābes ir žults galvenā sastāvdaļa, un tās veido aptuveni 60% žults organisko savienojumu. Žultsskābēm ir vadošā loma žults fizikāli koloidālo īpašību stabilizēšanā. Viņi ir iesaistīti daudzos fizioloģiskos procesos, kuru pārkāpums veicina plašu hepatobiliāru un zarnu patoloģiju veidošanos. Neskatoties uz to, ka žultsskābēm ir līdzīga ķīmiskā struktūra, tām ir ne tikai dažādas fizikālās īpašības, bet arī būtiski atšķiras to bioloģiskās īpašības.
Žultsskābju galvenais mērķis ir labi zināms - piedalīšanās tauku sagremošanā un absorbcijā. Tomēr to fizioloģiskā loma organismā ir daudz plašāka, piemēram, ģenētiski noteiktie to sintēzes, biotransformācijas un / vai transportēšanas pārkāpumi var izraisīt smagu letālu patoloģiju vai izraisīt aknu transplantāciju. Jāatzīmē, ka vairāku hepatobiliārās sistēmas slimību etioloģijas un patoģenēzes pētījumi, kuros ir pierādīta žultsskābes vielmaiņas traucējumu nozīme, ir devuši nopietnu stimulu tādu zāļu ražošanai, kas ietekmē dažādas patoloģiskā procesa daļas.
Medicīnas literatūrā termini „žultsskābes” un “žultsskābes sāļi” tiek izmantoti kā sinonīmi, lai gan, ņemot vērā to ķīmisko struktūru, vārds “žultsskābes sāls” ir precīzāks.
Ķīmiskā rakstura dēļ žultsskābes iegūst no jaunās skābes gaitas (3.5. Att.) Un tām ir līdzīga struktūra, atšķirot tās hidroksilgrupu skaitā un atrašanās vietā.
Cilvēka žults satur galvenokārt cholic (3,7,12-giroksikholanovaya), deoksikola (3,12-deoksikolāna) un chenodeoxycholic (3,7-deoxycholanic) skābes (3.6. Att.). Visām hidroksilgrupām ir α-konfigurācija, un tāpēc tās ir norādītas ar punktētu līniju.
Turklāt cilvēka žults satur nelielus daudzumus ligoholic (3α-oksiholānskābes) skābes, kā arī aloholisko un ureodeoksiholskābi, kas ir cholos un chenodeoxycholic skābes stereoizomēri.
Žultsskābes, kā arī žults lecitīni un holesterīns ir amfifīlie savienojumi. Tāpēc saskarē starp diviem medijiem (ūdens / gaiss, ūdens / lipīds, ūdens / ogļūdeņradis) to hidrofilā daļa molekulā tiks novirzīta uz ūdens vidi un molekulas lipofīlo daļu pārvērš lipīdu vidē. Pamatojoties uz to, tie ir sadalīti hidrofobās (lipofīlās) žultsskābēs un hidrofilās žultsskābēs. Pirmajā grupā ietilpst holīns, dezoksikols un litohols, un otrajā grupā ietilpst ursodeoksikols (UDCA) un chenodeoxycholic (CDCA).
Hidrofobie FA izraisa nozīmīgu gremošanas efektu (tauku emulgācija, aizkuņģa dziedzera lipāzes stimulēšana, micellu veidošanās ar taukskābēm utt.), Stimulē holesterīna un fosfolipīdu veidošanos žulti, samazina hepatocītu α-interferona sintēzi un ir izteikta mazgāšanas līdzekļa īpašība. Hidrofīlie FA arī nodrošina gremošanas efektu, bet samazina holesterīna uzsūkšanos zarnās, tā sintēzi hepatocītos un iekļūšanu žults, samazina hidrofobā FA mazgāšanas līdzekli, stimulē α-interferona veidošanos ar hepatocītiem.
Aknās sintezētās žultsskābes ir primāras. Sekundārie FA ir veidoti no primārajām žultsskābēm zarnu baktēriju ietekmē. Terciārās žultsskābes - sekundāro GI zarnu mikrofloras vai hepatocītu modifikācijas rezultāts (3.7. Attēls). Kopējais taukskābju saturs: chenodeoxycholic - 35%, cholic - 35%, deoksikols - 25%, ureodeoksikols - 4%, litohols - 1%.
Žultsskābes ir holesterīna metabolisma gala produkts hepatocītos. Žultsskābju biosintēze ir viens no svarīgākajiem veidiem, kā noņemt holesterīnu no organisma. FAs tiek sintezēts no nesteresterēta holesterīna hepatocītu gludajā endoplazmatiskajā retikulā (3.8. Attēls), ko izraisa fermentu transformācijas ar oksidāciju un tās sānu ķēdes saīsināšanu. Visās oksidācijas reakcijās ir iesaistīta gluda hepatocītu endoplazmas retikulāta citohroma P450, membrānas enzīmu, kas katalizē monooksigenāzes reakcijas.
Izšķirošā reakcija FA biosintēzes gadījumā ir XC oksidēšana līdz 7a-stāvoklim, kas notiek gludā hepatocītu endoplazmatiskā retikulā, piedaloties holesterīna-7α-hidroksikrāzes un citohroma P450 (CYP7A1). Šīs reakcijas gaitā plakana XC molekula tiek pārveidota par L formu. kas padara to izturīgu pret nokrišņiem ar kalciju. Oksidē žultsskābēs un tādējādi izdalās līdz 80% no kopējā XC baseina.
Ierobežo žultsskābes 7a-hidroksilācijas holesterīna-7α-hidroksilāzes sintēzi mikrosomās. Šā enzīma aktivitāti regulē FA mitrās zarnās absorbētās atsauksmes.
CYP7A1 gēns, kas kodē 7α-reduktāzes sintēzi, atrodas 8. hromosomā. Gēnu ekspresiju regulē daudzi faktori, bet galvenie no tiem ir FA. FA eksogēnu ievadīšanu pavada FA sintēzes samazināšanās par 50%, un EGC pārtraukums ir to biosintēzes palielināšanās. Žultsskābju sintēzes stadijā aknās FA, īpaši hidrofobs, aktīvi nomāc CYP7A 1 gēna transkripciju, taču šī procesa mehānismi ilgu laiku palikuši neskaidri. Farnezil X receptoru (farnesoīda X receptoru, FXR), kodol hepatocītu receptoru atklāšana, ko aktivizē tikai FA. ļautu precizēt dažus no šiem mehānismiem.
Enzimātiskais 7α-hidroksil-holesterīns ir pirmais solis tās pārvēršanai FA. Turpmākie FAs biosintēzes posmi sastāv no dubultās saites pārnešanas uz steroīdu kodolu uz dažādām pozīcijām, kā rezultātā sintēze ir sazarota ķēdes vai chenodeoksiholskābes virzienā. Enzīmu skābe tiek sintezēta ar holesterīna 12a-hidroksilāciju, izmantojot 12a-gmoksilāzi, kas atrodas endoplazmatiskajā retikulā. Kad enzīmu reakcijas uz steroīdu kodola beigām beidzas, divas hidrohlorīda grupas ir chenodeoksikolskābes priekštecis, un dobās skābes priekštecis ir trīs hidroksilgrupas (3.9. Att.).
Pastāv arī alternatīvi LC sintēzes veidi, izmantojot citus fermentus, bet tiem ir mazāk svarīga loma. Tātad Sterol-27-hidroksilāzes aktivitāte, kas holesterīna molekulā transportē hidroksilgrupu līdz 27. pozīcijai (CYP27A1), palielinās proporcionāli holesterīna-7α-hidrogāzmas aktivitātei un arī mainās atkarībā no atgriezeniskās saites veida atkarībā no žultsskābes absorbētā daudzuma. Tomēr šī reakcija ir mazāk izteikta, salīdzinot ar holesterīna-7α-hidroksilāzes aktivitātes izmaiņām. Kamēr stsrol-27-hidroksilāzes un holestera-7α-hidroksilāzes aktivitātes ikdienas ritms mainās proporcionāli.
Cilvēka aknu šūnā sintezē holīnās un chenodeoksikolskābes, ko sauc par primāro. Holīna un chenodeoksikolskābju attiecība ir 1: 1.
Primāro žultsskābju ikdienas ražošana saskaņā ar dažādiem avotiem svārstās no 300 līdz 1000 mg.
Fizioloģiskos apstākļos brīvais FA gandrīz nenotiek un izdalās galvenokārt konjugātu veidā ar glicīnu un taurīnu. Žultsskābes konjugāti ar aminoskābēm ir vairāk polārie savienojumi nekā brīvs FA, kas ļauj viņiem vieglāk nošķirt caur hepatocītu membrānu. Turklāt konjugētiem FAs ir mazāka micellas veidošanās kritiskā koncentrācija. Brīvu žultsskābju konjugācija tiek veikta, izmantojot lizosomu hepatocītu enzīmu N-acetiltransferāzi. Reakcija notiek divos posmos, piedaloties ATP un magnija jonu klātbūtnē. Glicīna un taurīna konjugātu attiecība žultsskābēm ir 3: 1. Konjugēto žultsskābju fizioloģiskā nozīme ir arī tā, ka saskaņā ar jaunākajiem datiem viņi spēj ietekmēt šūnu atjaunošanās procesus. FA ir daļēji izdalīti citu konjugātu veidā - kopā ar gluturonskābi un sulfātu formu veidā (patoloģijai). Žultsskābes sulfācija un glikuronizācija samazina to toksiskās īpašības un veicina ekskrēciju ar izkārnījumiem un urīnu. Pacientiem ar holestāzi sulfātu un glikozes konjugēto žultsskābju koncentrācija bieži palielinās.
Žultsskābes izņemšana žults kapilāros notiek ar divu transporta proteīnu palīdzību (skat. 3.8. Attēlu):
• nesējs, ko sauc par multidrag rezistences proteīnu (MRP, MDRP), kas satur divvērtīgus, glikuronētus vai sulfētus žultsskābes konjugātus;
• nesējs, kas apzīmēts ar žultsskābes izņemšanas sūkni (BFIC) (žults sāls eksporta sūknis, BSEP, ko kodē ABCB11 gēns), kam ir monovalenti FA (piemēram, taurhlorskābe).
FA sintēze ir stabils fizioloģisks process, žultsskābes sintēzes ģenētiskie defekti ir diezgan reti un veido aptuveni 1-2% bērnu holestātisko bojājumu.
Nesenie pētījumi liecina, ka pieaugušo aknu holestātisko bojājumu daļa var būt saistīta arī ar iedzimtu FA biosintēzes defektu. Defekti sintēzes fermentos, kas modificē holesterīnu gan klasiskajā (holesterīna 7α-hidroksilāzes, CYP7A1), gan alternatīvos ceļos (oksisterols 7a-hidroksilāze, CYP7B1), 3β-hidroksi-C27-steroīdu dehidrogenāze / izomerāze oksmsteroīda 5β-reduktāze uc). Agrīna diagnostika ir svarīga pacientiem, kas miruši, jo dažus no tiem var veiksmīgi ārstēt ar diētu, kas papildināta ar žultsskābēm. Šajā gadījumā tiek sasniegts dubults efekts: pirmkārt, tiek aizstāti trūkstošie primārie LC; otrkārt, žultsskābes sintēze tiek regulēta saskaņā ar atgriezeniskās saites principu, kā rezultātā samazinās toksisko starpposma metabolītu veidošanās ar hepatocītiem.
Dažādi hormoni un eksogēnas vielas var ietekmēt FA sintēzi. Piemēram, insulīns ietekmē vairāku fermentu, piemēram, CYP7A1 un CYP27A1, sintēzi, un vairogdziedzera hormons izraisa gēnu transkripciju SUR7A1 žurkām, lai gan vairogdziedzera hormonu ietekme uz CYP7A1 regulēšanu cilvēkiem joprojām ir pretrunīga.
Nesenie pētījumi ir pierādījuši dažādu zāļu ietekmi uz žultsskābes sintēzi: fenobarbitālu, kas iedarbojas caur kodolreceptoru (CAR) un rifamnicīnu caur X-receptoriem (PXR), kas nomāc CYP7A1 transkripciju. Turklāt tika konstatēts, ka CYP7A1 aktivitāte ir pakļauta ikdienas svārstībām un ir saistīta ar hepatocītu HNF-4α kodolreceptoru. Sinhroni ar CYP7A1 aktivitāti mainās arī FGF-19 līmenis (fibroblastu augšanas faktors).
Žultsskābes ietekmē žults veidošanās procesu. Tajā pašā laikā tiek izolētas no skābēm un skābēm neatkarīgas žults frakcijas. Ar žultsskābes sekrēciju atkarīga žults veidošanās ir saistīta ar osmotiski aktīvo žultsskābju skaitu žultsvadā. Šajā procesā iegūtā žults tilpums ir lineāri atkarīgs no žultsskābes koncentrācijas un ir saistīts ar to osmotisko iedarbību. Žults, kas nav atkarīga no žultsskābēm, veidošanās ir saistīta ar citu vielu (bikarbonātu, nātrija jonu transportēšanu) osmotisko ietekmi. Pastāv skaidra saikne starp šiem diviem žults veidošanās procesiem.
Augstā koncentrācijā esošā cholangiocītu apikālā membrānā tika identificēts proteīns, kas ārzemju literatūrā saņēma saīsinātu nosaukumu CFTR (cistiskā fibrozes transmembrānas vadītspējas regulators). CFTR ir membrānas proteīns ar daudzfunkcionalitāti, ieskaitot regulējošu ietekmi uz hlora kanāliem un bikarbonātu sekrēciju ar holangnocītiem. Ar šiem mehānismiem žultsskābes kā signalizācijas molekulas ietekmē bikarbonāta sekrēciju.
CFTR proteīna spējas ietekmēt hlora kanālu funkciju dēļ zudums kļūst viskozs, attīstās hepatocelulāro un tubulāro holestāzi, kas noved pie virknes patoloģisku reakciju: aizkavētas hepatotoksiskas žultsskābes, iekaisuma mediatoru, citokīnu un brīvo radikāļu rašanās, paaugstināts lipīdu peroksidācijas, un bojājumi šūnu membrānām, žults plūsma asinīs un audos, kā arī žults daudzuma vai pat nespēka samazināšanās zarnās.
Glikagons un sekretīns ietekmē holēras procesus. Glikagona darbības mehānisms ir saistīts ar tā saistīšanos ar specifiskiem hepatocītu glikagona receptoriem un sekrēciju holangiocītu receptoriem. Abi hormoni izraisa G-proteīna mediētā adenilāta ciklāzes aktivitātes palielināšanos un cAMP intracelulārā līmeņa palielināšanos un cAMP atkarīgo Cl- un HCO3 sekrēcijas mehānismu aktivāciju. Tā rezultātā notiek bikarbonāta sekrēcija un palielinās holērēze.
Pēc žultsskābes izdalās elektrolīti un ūdens. Ir divi iespējamie to transportēšanas veidi: trans-šūnu un gandrīz šūnu. Tiek uzskatīts, ka galvenais ir ekstracelulārais ceļš caur tā sauktajiem saspringtajiem kontaktiem.
Tiek pieņemts, ka ūdens un elektrolīti no ekstracelulārās telpas iziet cauri saspringtajiem kontaktiem žults kapilāros, un izdalīšanās selektivitāte ir saistīta ar negatīvas lādiņa klātbūtni saspringtā kontakta vietā, kas ir šķērslis vielu atplūšanai no žults kapilārā uz sinusoidālo telpu. Žultsvadi spēj arī radīt šķidrumu, kas bagāts ar bikarbonātiem un hlorīdiem. Šo procesu galvenokārt regulē sekretīns un daļēji citi gastrointestinālie hormoni. Šķidrums, kas sastāv no žultspūšļa caur iekšējiem un ārējiem ārējiem kanāliem, iekļūst žultspūšļa vietā, kur lielākā daļa no tām ir zarnās.
Kad žultsceļu nepietiekamība, kas pavada lielāko daļu hepatobiliārās sistēmas slimību, tiek traucēta ĢI sintēze. Piemēram, aknu cirozes gadījumā novēroja samazinātu holīnskābes veidošanos. Tā kā ir traucēta arī holīnskābes bakteriālā 7a-dehidroksilācija aknu cirozes gadījumā, ir konstatēta arī deoksikolskābes daudzuma samazināšanās. Lai gan aknu cirozē, chenodeoksikolskābes biosintēze notiek bez bojājumiem, kopējais FA līmenis, ko izraisa cholskābes sintēzes samazināšanās, samazinās par aptuveni pusi.
Kopējais taukskābju daudzuma samazinājums ir saistīts ar to koncentrācijas samazināšanos tievajās zarnās, kas izraisa gremošanas traucējumus. Hroniska žultsceļu mazspēja izpaužas kā dažādi klīniskie simptomi. Līdz ar to ar šķīstošo taukos šķīstošo vitamīnu resorbciju var rasties nakts aklums (A vitamīna deficīts), osteoporoze vai osteomalacija (D vitamīna deficīts), asins recēšanas traucējumi (K vitamīna deficīts), steatoreja un citi simptomi.
Ēdot žulti iekļūst zarnās. Galvenā FA fizioloģiskā vērtība ir tauku emulģēšana, samazinot virsmas spraigumu, tādējādi palielinot laukumu lipāzes iedarbībai. Tā kā ir virsmas aktīvās vielas, žults skābes brīvo taukskābju un monoglicerīdu klātbūtnē adsorbējas uz tauku pilienu virsmas un veido plānāko plēvi, kas novērš mazāko tauku pilienu saplūšanu un ir lielākas. Žultsskābes paātrina lipolīzi un uzlabo taukskābju un monoglicerīdu uzsūkšanos tievajās zarnās, kur lipāžu ietekmē un ar LCD sāļu līdzdalību tiek veidota mazākā emulsija lipīdu-žults kompleksu veidā. Šos kompleksus aktīvi absorbē enterocīti, citoplazmā, no kuras tie sadalās, bet taukskābes un monoglicerīdi paliek enterocītos, un FA, pateicoties aktīvai transportēšanai no šūnas, atgriežas zarnu lūmenā un atkal piedalās katabolismā un tauku absorbcijā. Šī sistēma nodrošina daudzkārtēju un efektīvu LCD lietošanu.
Tievās zarnas ir iesaistītas žultsskābes homeostazes uzturēšanā. Izveidota. ka fibroblastu augšanas faktors 15 (FGF-15), enterocītu izdalītais proteīns aknās, var nomākt holesterīna-7α-hidroksilāzi (CYP7A1, kas ierobežo žults skābes sintēzi gar klasisko ceļu) ekspresiju, stimulē FGF-15 ekspresiju zarnu traktā. žultsskābe caur FXR kodolreceptoru: Eksperiments parādīja, ka pelēm ar FGF-15 deficītu palielinājās holesterīna-7α-hidroksilāzes aktivitāte un žults skābju ekskrēcija.
Turklāt FA aktivizē aizkuņģa dziedzera lipāzi, tādēļ veicina hidrolīzi un gremošanas produktu uzsūkšanos, veicina taukos šķīstošo A, D, E, K vitamīnu uzsūkšanos un palielina zarnu kustību. Ar obstruktīvu dzelti, kad FA nenonāk zarnā vai kad tie tiek zaudēti caur ārējo fistulu, vairāk nekā puse eksogēnu tauku tiek zaudēti ar izkārnījumiem, t.i. nav absorbēts.
Ņemot vērā faktu, ka žults veidošanās process ir nepārtraukts, dienas nakts laikā gandrīz viss FA (aptuveni 4 g) baseins ir žultspūšļa. Tajā pašā laikā normālai gremošanai dienas laikā personai ir nepieciešami 20-30 g žultsskābes. To nodrošina žultsskābes enterohepatiskā cirkulācija (EHC), kuras būtība ir šāda: hepatocītos sintezētās žultsskābes caur žultsvadu sistēmu iekļūst divpadsmitpirkstu zarnā, kur tās aktīvi iesaistās vielmaiņas un tauku absorbcijas procesos. Lielākā daļa FA uzsūcas galvenokārt distālajā tievajās zarnās asinīs, un caur portālu vēnu sistēma atkal tiek nogādāta aknās, kur to atkārtoti absorbē hepatocīti un atkārtoti izdalās ar žulti, beidzot ar enterohepatisko cirkulāciju (attēls 3.10). Atkarībā no uztura veida un daudzuma, enterohepatisko ciklu skaits dienā var sasniegt 5-10. Kad žultsceļu EGC obstrukcija ir bojāta.
Normālos apstākļos 90-95% LCD tiek ieslēgts atpakaļgaitā. Reabsorbcija notiek caur pasīvo un aktīvo absorbciju ileumā, kā arī pasīvo sūkni resnajā zarnā. Tajā pašā laikā ileocekālais vārsts un tievās zarnas peristaltikas ātrums regulē chyme progresēšanas ātrumu, kas galu galā ietekmē LCD enterocītu reabsorbciju un to katabolismu baktēriju mikroflorā.
Pēdējos gados ir pierādīta žultsskābju un holesterīna EGC nozīmīgā loma žults litogēnēze. Tajā pašā laikā zarnu mikroflorai ir īpaša nozīme žultsskābju EHC pārkāpšanā. Ja žults skābes netraucē EHS, tikai neliela daļa no tām (aptuveni 5–10%) tiek zaudētas ar izkārnījumiem, ko papildina jauna sintēze.
Tādējādi FA enterohepatiskā cirkulācija ir svarīga normālas gremošanas nodrošināšanai, un tikai salīdzinoši neliels izkārnījumu zudums tiek kompensēts ar papildu sintēzi (aptuveni 300-600 mg).
Paaugstinātu FA zudumu kompensē paaugstināta sintēze hepatocītos, tomēr maksimālais sintēzes līmenis nedrīkst pārsniegt 5 g / dienā, kas var būt nepietiekams, ja ir zems FA reabsorbcijas zudums zarnās. Ar ileuma patoloģiju vai tās rezekciju, FA absorbciju var ievērojami pasliktināt, ko nosaka ievērojams to skaita pieaugums izkārnījumos. Taukskābju koncentrācijas samazināšanās zarnu lūmenā ir saistīta ar tauku absorbcijas pārkāpumu. Līdzīgi pārkāpumi FA enterohepatiskajā cirkulācijā rodas, izmantojot tā sauktos ķīmiskos savienojumus, piemēram, cholestyramia. Ha neuzsūcošie antacīdi arī ietekmē FA enterohepatisko cirkulāciju (3.11. Attēls).
Aptuveni 10-20% taukskābju iziet ileokekālo vārstu un ieiet resnajā zarnā, kur tos metabolizē anaerobās zarnu mikrofloras fermenti. Šie procesi ir svarīgi pilnvērtīgai GI enterohepatiskajai cirkulācijai, jo zarnu gļotādas konjugētie GC ir vāji absorbēti.
Holīna un chenodeoksiholskābes konjugāti ir daļēji dekonjugēti (aminoskābes taurīns un glicīns tiek sadalīti) un dehidroxidizēti. veidojas sekundārās žultsskābes. Zarnu mikroflora ar fermentu palīdzību var veidot 15-20 sekundāras žultsskābes. Dihidroksilētā dezoksikolskābe tiek veidota no trihidroksilēta cholskābes un monohidroksilēta litoholskābe veidojas no dihidroksilētā chenodeoksiholskābes.
Dekonjugācija ļauj LC atkārtoti iekļūt enterohepatiskajā cirkulācijā caur portāla sistēmu, no kurienes viņi atgriežas aknās un atkārtoti konjugējas. Antibiotikas, kas nomāc zarnu mikrofloru, kavē ne tikai FA, bet arī citu aknu metabolītu, kas piedalās enterohepatiskajā asinsritē, enterohepatisko cirkulāciju, palielinot to izkārnījumu izdalīšanos un samazinot asinīs. Piemēram, lietojot antibiotikas, kontracepcijas līdzekļos esošais estrogēna līmenis asinīs un eliminācijas pusperiods samazinās.
Litoholskābe ir vis toksiskākā, lēnāk absorbēta, salīdzinot ar deoksikolskābi. Palēninot zarnu satura pāreju, palielinās absorbētā litoholskābes daudzums. FA biotransformācija, izmantojot mikrobu fermentus, ir svarīga saimniekorganismam, jo tā ļauj reabsorbēt resnajā zarnā, nevis izdalīties ar izkārnījumiem. Veselam cilvēkam apmēram 90% fekāliju FA ir sekundāras žultsskābes. Sekundārie medikamenti palielina nātrija un ūdens sekrēciju resnajā zarnā un var būt iesaistīti hologeniskas caurejas attīstībā.
Tādējādi žultsskābes enterohepatiskās cirkulācijas efektivitāte ir diezgan augsta un sasniedz 90-95%, un to nelielais zudums ar izkārnījumiem ir viegli papildināts ar veselām aknām, nodrošinot kopējo žultsskābes kopu nemainīgā līmenī.
Plānās zarnu iekaisuma slimības, it īpaši, ja patoloģiskais process ir lokalizēts terminālā vai šīs sekcijas rezekcijas laikā, rodas trūkums: FA. FA trūkuma sekas izraisa holesterīna žultsakmeņu veidošanos, caureju un steaorrhea, pasliktinās taukos šķīstošo vitamīnu uzsūkšanās, nieru akmeņu (oksalātu) veidošanās.
Papildus zināmajiem FA darbības mehānismiem ir izveidota viņu līdzdalība daudzos citos procesos organismā. LCD atvieglo kalcija uzsūkšanos zarnās. Turklāt tiem ir baktericīda īpašība, kas novērš pārmērīgu baktēriju augšanu tievajās zarnās. Pēdējā desmitgadē, ko raksturo kodolreceptoru atklāšana, piemēram, farnesoīda X-rceeptors (FXR) un pēdējā laikā TGR-5 membrānu receptoru, proteīnu ar specifiskām īpašībām, kas var mijiedarboties ar FA, ir kļuvis skaidrs, ka pēdējo kā signālu molekulu ar nozīmīgām paracrīnām un endokrīnām funkcijām nozīme.. Tika konstatēta FA ietekme uz vairogdziedzera hormonu metabolismu: žultsskābes, kas nonāk no zarnām sistēmiskajā cirkulācijā, palielina termogenitāti. TCR-5. saistošs LCD, atrodams brūnā taukaudos. Preadipocītos FA var ne tikai mainīt vielmaiņu, bet arī veicināt to diferenciāciju nobriedušās tauku šūnās. Litoholiskās un taurhlorskābes ir spēcīgākie deiodināzes-2 aktivatori brūnā taukaudos - fermenti, kas atbild par T1 pārvēršanos aktīvākā T3.
Neatkarīgi no FA ietekmes uz savu sintēzi aknās un EGC, tās ir iekļautas adaptīvās reakcijas pret holestāzi un citiem aknu bojājumiem izraisīšanas mehānismā. Visbeidzot, ir noteikta to loma kopējā ar enerģiju saistītā vielmaiņas kontrolē, ieskaitot glikozes metabolismu aknās.
Sakarā ar aktīvo (izmantojot nātrija atkarīgo žultsskābes transporteru SLC10A2) un pasīvo sūkni zarnās, lielākā daļa žultsskābju nonāk portāla vēnā un iekļūst aknās, kur gandrīz pilnībā (99%) uzsūcas hepatocīti. Perifēriskajā asinīs nonāk tikai niecīgs daudzums žultsskābes (1%). Taukskābju koncentrācija portāla vēnā ir 800 µg / l, t.s. aptuveni 6 reizes lielāks nekā perifēriskajā asinīs. Pēc ēšanas tauku skābju koncentrācija portāla vēnu sistēmā palielinās no 2 līdz 6 reizēm. Aknu patoloģijā, kad hepatocītu spēja absorbēt FA samazinās, tā var cirkulēt asinīs augstās koncentrācijās. Šajā sakarā ir svarīgi noteikt FA koncentrāciju, jo tas var būt agrīns un specifisks aknu slimības marķieris.
Taukskābju plūsma no portāla vēnu sistēmas ir atkarīga no nātrija atkarīgas un nātriju neatkarīgas transporta sistēmas, kas atrodas uz hepatocītu sinusoidālās (basolaterālās) membrānas. Transporta sistēmu augstā specifika nodrošina aktīvo taukskābju sūknēšanu no sinusoīdiem hepatocītos un izraisa to zemo līmeni asinīs un plazmā kopumā, kas veseliem cilvēkiem parasti ir zem 10 mmol / l. Izvilkto žultsskābju skaits pirmajā reizē ir 50-90%, atkarībā no žultsskābes struktūras. Tajā pašā laikā maksimālā FA uzsūkšanās ātrums ir lielāks par to maksimālo izdalīšanās ātrumu.
Konjugētie FAs iekļūst hepatocītos, piedaloties no nātrija atkarīga trans-membrānas kotransportera (NTCP - Na-Taurocholate Covransporting Protein, taurocholate transport proteīns - SLC1A1), un pekonjugē - galvenokārt ar organisko anjonu transportieru (OAN), kas ir antropinograthyroidintoynthythropynechrothyroidintoynthythropynechrothyroidin, kas ir organiskais anjonu pārvadātājs (OATP). A) Šie pārvadātāji ļauj pārvietot FA no asinīm hepatocītos pret augstu koncentrācijas un elektriskā potenciāla gradientu.
Hepatocītos FA saistās ar transporta sistēmām un tiek piegādāta apikālajai membrānai 1-2 minūšu laikā. Jaunās sintezētās un hepatocītu FA absorbētās intracelulārās kustības. kā minēts iepriekš, veic divas transporta sistēmas. Žults kapilāra lūmenā sekrēcijas tiek izdalītas, piedaloties ATP atkarīgam mehānismam, konveijerim - žultsskābju sūknim - skat. 3.8.
Nesenie pētījumi ir parādījuši, ka lipīdu transportēšana, ieskaitot žultsskābes, tiek veikta, izmantojot LAN pārvadātājus - ģimenes, kuru strukturālās īpašības ļauj tām saistīties ar šūnu membrānas proteīniem un lipīdiem (syn: ATF saistoši kasešu transportētāji, MDRP, MRP). Šie transportieri, kas apvienoti tā sauktajā LTTP atkarīgajā kasetē (ABC-ATP-Iesiešanas kasete), nodrošina aktīvo transportēšanu un citas žults sastāvdaļas: holesterīns - ABCG5 / G8; žultsskābes - ABCB11; fosfolipīdi - ABCB4 (skatīt 3.2. attēlu).
Žultsskābes kā amfifīlie savienojumi ūdens vidē nevar pastāvēt monomolekulā, veidojot micellāras vai lamelāras struktūras. Lipīdu molekulu iekļaušana žultsskābes micellās un jaukto micellu veidošanās ir žults skābju un žultspūpu mijiedarbības galvenais veids. Ja veidojas jauktas micellas, molekulās esošās ūdenī nešķīstošās hidrofobās daļas ir iekļautas micellas iekšējā hidrofobajā dobumā. Veidojot jauktas micellas, žultsskābes kopā ar lecitīnu nodrošina holesterīna šķīdināšanu.
Jāatzīmē, ka žultsskābes, veidojot vienkāršas micellas, spēj izšķīdināt tikai nelielu holesterīna daļu, bet, veidojot kompleksas micellas ar lecitīnu, šī spēja ievērojami palielinās.
Tādējādi, ja nav lecitīna, ir nepieciešamas aptuveni 97 žultsskābes molekulas, lai izšķīdinātu 3 holesterīna molekulas. Ja micellos ir lecitīns, proporcionāli palielinās izšķīdušā holesterīna daudzums, tāpēc to veic tikai līdz noteiktai robežai. Maksimālais holesterīna šķīdības līmenis tiek sasniegts ar 10 holesterīna molekulu, 60 molekulu žultsskābes un 30 lecitīna molekulu attiecību, kas liecina par žults piesātinājuma robežu ar holesterīnu.
Jau pagājušā gadsimta 80. gadu vidū tika konstatēts, ka ievērojama daļa holesterīna izšķīst un tiek transportēta fosfolipīdu vezikulās (vezikulās), kas atrodas žulti, nevis micellās. Samazinoties žulti, kas atkarīga no žultsskābes sekrēcijas (piemēram, tukšā dūšā), vērojams holesterīna pārvadājumu pieaugums, ko izraisa fosfolipīdu vezikulu sistēma, ko izraisa micellārais transports, un pretējā attiecība tiek konstatēta, palielinot žultsskābes žults koncentrāciju.
Fosfolipīdu vezikulu klātbūtne var izskaidrot, ka holesterīna relatīvi ilgstošā stabilitāte ir izšķīdināta tās pārāk piesātinātajā šķīdumā. Tajā pašā laikā, koncentrētos, nepiesātinātos holesterīna žults fosfolipīdu vezikulos ir paaugstināta holesterīna koncentrācija; šie šķīdumi ir mazāk stabili un vairāk pakļauti kodēšanai, nekā atšķaidīti žults šķīdumi, kas satur fosfolipīdu vezikules ar zemu holesterīna koncentrāciju. Arī fosfolipīdu vezikulu stabilitāte samazinās, palielinoties žults skābju / fosfolipīdu un jonizētā kalcija klātbūtnei šķīdumā. Žultspūšļa fosfolipīdu vezikulāciju agregācija var būt galvenā holesterīna nukleācijas procesa parādība.
Žultsskābes, lecitīna un holesterīna maisījums pie noteiktu molekulu attiecību spēj veidot lamelāras šķidro kristālu struktūras. Jaukto micellu un žultsceļu īpatsvars ir atkarīgs no žultsskābes koncentrācijas un sastāva.
Žults transportētāju galveno komponentu darbu regulē saskaņā ar negatīvas atgriezeniskās saites principu, un palielinoties žultsskābju koncentrācijai kanālos, to izdalīšanās no hepatocītiem palēninās vai apstājas.
Lai izlīdzinātu osmotisko līdzsvaru un panāktu elektronutāli, ūdens un elektrolīti tiek izvadīti žultsvadā pēc FA. Tajā pašā laikā, kā minēts iepriekš, FA ietekmē skābes atkarīgo žults daļu. Lecitīna un holesterīna transportēšana uz bilirubīna nepārvadāšanu ir saistīta ar FA izdalīšanos žults kanāliņos.
Aknu slimības var izraisīt FA sintēzes, konjugācijas un izvadīšanas traucējumus, kā arī to absorbciju no portāla vēnu sistēmas.
Amfifilo īpašību dēļ FA var rīkoties kā mazgāšanas līdzekļi, kas daudzos gadījumos izraisa kaitējumu to uzkrāšanās laikā aknās un citos orgānos. Žultsskābes hidrofobās īpašības un ar to saistītā toksicitāte palielinās šādā secībā: cholic acid → ursodeoxycholic acid → chenodeoxycholic acid → dezoksikolskābe → litoholskābe. Šī saikne starp žultsskābju hidrofobitāti un toksicitāti ir saistīta ar to, ka hidrofobās skābes ir lipofīlas, kas ļauj tām iekļūt lipīdu slāņos, tostarp šūnu membrānās un mitohondriju membrānās, lai traucētu to funkcijām un nāvi. Transporta sistēmu klātbūtne ļauj LCD ātri atstāt hepatocītu un izvairīties no tā bojājumiem.
Kad holestāze notiek aknu un žults ceļu bojājumiem, tieši hidrofobiski GI. Tomēr dažos gadījumos tas notiek arī tad, ja tiek traucēta citas žults sastāvdaļas, fosfatidilholīna, transportēšana. Tādējādi, holestāze, kas pazīstams kā PF1C tipa 3 (Progressive radniecīga intrahepatiska cholcstasis, progresējoša familial intrahepatiskā holestāze - PSVPH) sakarā ar defektu MDR3 (gēns simbols AVSV4) lauž pārvietošanu fosfolipīdu, galvenokārt fosfatidilholīns, no iekšējā uz ārējo membrāna lokšņu kapalikulyarnoy. Žults fosfatidilholīna trūkums, kam piemīt buferšķīduma īpašības un ir žultsskābes „partneris”, noved pie hepatocītu apikālo membrānu un žultsvadu epitēlija iznīcināšanas. kā rezultātā palielinās GGTP aktivitāte asinīs. Kā likums, vairāku gadu laikā (vidēji 5 gadus) notiek aknu cirozes veidošanās.
Palielināta FA intracelulārā koncentrācija, līdzīga holestāzei. var būt saistīta ar oksidatīvo stresu un apoptozi un novērota gan pieaugušiem, gan augļa aknām. Jāatzīmē, ka FA var izraisīt anoptozi divos veidos - gan tiešā Fas receptoru aktivizēšanā, gan oksidatīvā bojājuma dēļ, kas izraisa mitohondriju disfunkciju un galu galā šūnu nāvi.
Visbeidzot, pastāv saikne starp FA un šūnu proliferāciju. Daži taukskābju veidi modulē DNS sintēzi aknu reģenerācijas laikā pēc daļējas xpathectomy grauzējiem, un dzīšana ir atkarīga no žultsskābes, signalizējot caur kodolu FXR receptoriem. Ir ziņojumi par hidrofobo žultsskābju teratogēno un kancerogēno iedarbību resnās zarnas vēzī, barības vadā un pat ārpus kuņģa-zarnu trakta, pelēm ar FXR deficītu spontāni attīstās aknu audzēji.
Daži dati par FA lomu žults trakta onkogenēšanā ir pretrunīgi, un pētījumu rezultāti ir atkarīgi no daudziem faktoriem: žults ieguves metodes (nazobiliārā drenāža, perkutāna transheātiskā žults ceļu drenāža, žultspūšļa punkcija operācijas laikā utt.). metodes, ar kurām nosaka FA žulti, pacientu izvēli. kontroles grupas utt. Saskaņā ar J. Y. Park et al., Kopējā žultsskābes koncentrācija žultspūšļa un žultsvadu vēzī bija zemāka nekā kontroles grupā un nedaudz atšķiras no tā, kāda bija pacientiem ar holecistocholedocardias un holedocholithiasis, sekundāro FAs - deoksikola un litoholijas, saturu - “aizdomās par” kancerogenēšanā, bija zemāks, salīdzinot ar kontroli. Ir ierosināts, ka zema sekundārās FA koncentrācija žulti ir saistīta ar žultsceļa obstrukciju ar audzēju vai akmeni un primārās FA nespēju sasniegt zarnu, lai pārveidotos par sekundāru FA. Tomēr sekundāro FA līmenis nepalielinājās pat pēc mehāniskā šķēršļa noņemšanas. Šajā sakarā parādījās informācija, kas norāda, ka obstrukcijas un iekaisuma kombinācija žultsceļos ietekmē šķidro kristālu ekskrēciju. Eksperimentos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka kopējā žults kanāla ligācija mazina žultsskābes transportera un NVHK ekspresiju, un proinflammatoriskās citokīni šo procesu saasina. Tomēr nevar izslēgt, ka ilgāks kontakts ar holangiocītiem ar toksisku FA, kas saistīts ar žultsceļa obstrukciju, var palielināt citu kancerogēnu vielu ietekmi.
Daudzi pētījumi apstiprina, ka duodenogastriskā un gastroezofageālā refluksa, kas satur hidrofobu FA, iedarbība kaitē kuņģa un barības vada gļotādai. UDCA, kam ir hidrofīlas īpašības, ir citoprotektīvs efekts. Tomēr, saskaņā ar jaunākajiem datiem, glicourea deoksikolskābe izraisa citoprotektīvu efektu Baretas barības vadā, samazinot oksidatīvo stresu un inhibējot hidrofobo žultsskābju citopogēno iedarbību.
Apkopojot neseno pētījumu rezultātus, tostarp molekulārā līmenī, var secināt, ka mūsu izpratne par žultsskābju funkcionālo lomu cilvēka organismā ir ievērojami paplašinājusies. Kopumā tos var attēlot šādi.
Holesterīna izvadīšana no organisma.
• veicināt fosfolipīdu transportēšanu;
• žults lipīdu sekrēcijas indukcija;
• veicina mitozi aknu reģenerācijas laikā;
• pēc negatīvās atgriezeniskās saites veida tie ietekmē viņu pašu sintēzi, aktivizējot FXR receptorus (žultsskābes ir FXR dabiskie ligandi), kas inhibē gēna, kas ir atbildīgs par holesterīna-7α-hidroksilāzes (CYP7A1) sintēzi, transkripciju un tādējādi samazina žultsskābju biosintēzi. hepatocītu.
• aknu asins plūsmas regulēšana, aktivizējot TGR-5 membrānas receptoru.
Žults kanāla lūmenis:
• holesterīna un organisko anjonu šķīdināšana un transportēšana;
• smago metālu katjonu šķīdināšana un transportēšana.
• bikarbonāta sekrēcijas stimulēšana ar CFTR un AE2;
• veicināt žults obstrukcijas izplatīšanos.
Žultspūšļa dobums:
• lipīdu un smago metālu katjonu šķīdināšana.
Žultspūšļa epitēlijs:
• cAMP sekrēcijas modulācija caur G-receptoriem, kā rezultātā palielinās adenilāta ciklāzes aktivitāte un palielinās cAMP intracelulārais līmenis, ko papildina bikarbonāta sekrēcijas palielināšanās;
• veicina mucīna sekrēciju.
• micellāra lipīdu šķīdināšana;
• proteīnu denaturācija, kas izraisa paātrinātu proteolīzi.
Ileum enterocīts:
• gēnu ekspresijas regulēšana, aktivizējot kodolreceptorus;
• žultsskābju līdzdalība homeostāzē, izdalot FGF-15 ar enterocītu - proteīnu, kas regulē žultsskābju biosintēzi aknās.
Ileum epitēlijs:
• antimikrobiālo faktoru sekrēcija (aktivizējot FXR).
Colon epithelium:
• veicina šķidruma absorbciju zemās žults koncentrācijās;
• izraisa šķidruma sekrēciju zarnu lūmenā ar augstu žults koncentrāciju.
Resnās zarnas muskuļu membrāna:
• veicina defekāciju, palielinot vilces kustību.
Brūns taukauds
• ietekmēt termoģenēzi pa TGR-5.
Tādējādi jaunākie pētījumi ir ievērojami paplašinājuši mūsu zināšanas par žultsskābju fizioloģisko lomu organismā, un tagad tās vairs neaprobežojas tikai ar viņu līdzdalību gremošanas procesos.
Uzkrātie dati, kas norāda uz LCD ietekmi uz dažādām cilvēka ķermeņa patoloģisko procesu daļām, ļāva veidot indikācijas LCD lietošanai klīnikā. LC litolītiskā iedarbība ļāva tos izmantot, lai izšķīdinātu holesterīna žultsakmeņus (3.12. Att.).
Chenodeoxycholic acid bija pirmā, kas tika izmantota žultsakmeņu izšķīdināšanai. CDHA ietekmē vērojama izteikta HMG-CoA-reduktāzes aktivitātes samazināšanās, kas ir saistīta ar holesterīna sintēzi, taukskābju papildināšanu un žultsskābju un holesterīna attiecību izmaiņām sakarā ar HDCA izplatību žultsskābes kopējā baseinā. Šie mehānismi nosaka HDCA ietekmi pēc žultsakmeņu izšķīdināšanas, kas galvenokārt sastāv no holesterīna. Tomēr turpmākie novērojumi ir parādījuši, ka tas izraisa vairākas būtiskas blakusparādības, kas ievērojami ierobežo tā lietošanu terapeitiskiem nolūkiem. Starp tiem visbiežāk sastopama amniotransferāžu un caurejas aktivitāte. HDCA negatīvie faktori ietver holesterīna-7α-hidroksilāzes aktivitātes samazināšanos.
Šajā sakarā UDCA (Ursosan) šobrīd tiek izmantota galvenokārt hepatobiliārā patoloģijā, kuras klīniskā ietekme vairāk nekā 100 gadu laikā ir labi pētīta un nepārtraukti papildināta.
UDCA (Ursosan) galvenās sekas:
1. Hepatoprotektīvs. Tas aizsargā aknu šūnas no hepatotoksiskiem faktoriem, stabilizējot hepatocītu membrānas struktūru.
2. Citoprotective. Aizsargā barības vada gļotādas cholangiocītus un epitēlija šūnas, kuņģi no agresīviem faktoriem, tostarp no hidrofobo žultsskābes emulģējošas iedarbības, pateicoties membrānu iekļaušanai fosfolipīda divslāņainā slānī; regulē mitohondriju membrānas caurlaidību, hepatocītu membrānu plūstamību.
3. Antifibrotisks. Novērš aknu fibrozes attīstību - samazina citohroma C, sārmainās fosfatāzes un laktāta dehidrogenāzes izdalīšanos, inhibē stellātu šūnu aktivitāti un kolizēna veidošanos.
4. Imūnmodulējoša. Samazina autoimūnās reakcijas pret aknu šūnām un žultsceļiem un nomāc autoimūnu iekaisumu. Samazina izpausmi audu saderības antigēnu: HLA-1 hepatocītos un HLA-2 cholangiocytes, samazina jūtīgs pret aknu audu citotoksiskā T limfocīta samazina "uzbrukuma" imūnglobulīnu aknu šūnās, samazina ražošanas provostsalitelnyh citokīnu (IL-1, LL-6, IFN -y) un citi.
5. Anti-cholestatic. Nodrošina transkripcijas regulējumu kaņepju transporta olbaltumvielām, uzlabo vezikulāro transportu, novērš cauruļu integritātes pārkāpumu, tādējādi samazinot ādas niezi, uzlabojot bioķīmiskos parametrus un aknu histoloģisko attēlu.
6. Lipīdu samazināšana. Tas regulē holesterīna metabolismu, samazinot holesterīna uzsūkšanos zarnās, kā arī samazinot tās sintēzi aknās un izdalīšanos žults.
7. Antioksidants. Novērš aknu šūnu un žults ceļu oksidatīvo bojājumu - bloķē brīvo radikāļu izdalīšanos, inhibē lipīdu peroksidācijas procesus utt.
8. Pretapopulācija. Samazina aknu šūnu un žults trakta pārmērīgo apoptozi un stimulē apoptozi resnās zarnas gļotādā un novērš kolorektālā vēža attīstību.
9. Litolītiskais. Tas samazina žults litogēniskumu sakarā ar šķidro kristālu veidošanos ar holesterīna molekulām, novērš veidošanos un veicina holesterīna akmeņu izšķīdināšanu.