Uzkrāšanās slimības - Praktiska bērnības hematoloģija

VI nodaļa
AKUMULĀCIJAS SLIMĪBAS
Uzkrāšanās slimības ir liela iedzimtu patoloģiju grupa, kas balstās uz lipīdu, ogļhidrātu un proteīnu apmaiņas fermentu sistēmu defektiem. Šādu slimību grupas izvēle ir nosacīta, jo pašreizējā līmenī ir precīza patogenētiskā klasifikācija. Enzīmu sistēmu pārkāpumi noved pie atbilstošo specifisko metabolītu uzkrāšanās makrofāgu elementos ar turpmāku ķermeņa orgānu un audu infiltrāciju. Uzkrāšanās slimībām tipiskie klīniskie simptomi ir centrālās nervu sistēmas bojājumi, muskuļu sistēma, kaulu traucējumi, aknu un liesas palielināšanās. Klīniskie simptomi ir saistīti ar dominējošo patoloģisko materiālu uzkrāšanos konkrētā orgānā. Tradicionāli dažas šīs grupas slimības (Gošē slimība, Niemann-Pick slimība) tiek sauktas par hematoloģisku patoloģiju, jo tām ir izmaiņas asinīs un kaulu smadzenēs. Šādi pacienti tiek ārstēti specializētās hematoloģiskajās slimnīcās, tajā pašā laikā Tay-Sachs slimība no tās pašas grupas, bet ar galveno centrālās nervu sistēmas bojājumu tiek uzskatīta par psihonurologu darbu. Dažos gadījumos hematoloģiskās izmaiņas izpaužas kā patoloģisku šūnu parādīšanās, piemēram, Aldera anomālija mukopolisaharidozē.

Visbiežāk sastopamā slimības uzkrāšanās klīniskajā praksē ir Gošē slimība. Pirmo reizi slimību aprakstīja P.E. Gaucers 1882. gadā. Tas attiecas uz lipīdu vielmaiņas enzīmiem, sfingolipidozi, kurā uzkrājas glikocerebrosīds. 1965. gadā R. O. Bradijs un līdzautori konstatēja, ka galvenie pārkāpumi ir glikocerebrosīdu izmantošanas pirmajā posmā, jo trūkst glikocerebrosidāzes. Enzīmu aktivitāte hroniskā Gošē slimības formā ir samazināta par 65%, un akūtā gadījumā tas praktiski nav, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Visnopietnākās izmaiņas novērotas liesā, kur glikocerebrosīda saturs ir vairāki simti reižu lielāks nekā normālā koncentrācija. Patoloģiskais substrāts nogulsnējas limfmezglos, aknās, kaulu smadzenēs, cauruļveida kaulos, nervu sistēmas audos. Primārā infiltrācija ar glikocerebrosīda liesu ir saistīta ar to, ka tā ir neatņemama eritrocītu stromas daļa, kas galvenokārt tiek iznīcināta liesā. Slimības patoloģisko substrātu pārstāv Gošē šūnas - tās ir lielas šūnas ar savdabīgu morfoloģiju. To izmērs svārstās no 20 līdz 40 mikroniem, ovāla apaļa konfigurācija un ekcentriski izvietots mazs serdeņš. Papildus mononukleāriem ir divas un trinukleāro Gošē šūnas. Kodoliem ir blīva tīkla struktūra, noapaļota, dažreiz nedaudz krunka. Nukleoli kodolā netiek atklāti. Citoplazmas struktūra ir raksturīga: ja pēc Romanovska krāsošanas citoplazma ir slāņveida šūnu struktūra un aizņem lielu daļu šūnas, traipi ir rozā. Slāņveida struktūra ir saistīta ar auklu klātbūtni, kas aptver visu citoplazmu. Elektronu mikroskopiskā pārbaudē tie ir attēloti kā dubultās ķēdes, ko veido glikocerebrosīdu molekulas. Gauchera šūnu vidū var atrast veidlapas bez ieslēgumiem, kuru citoplazma ir krāsota zilganā krāsā. Tas ir saistīts ar dažādiem makrofāgu elementu attīstības posmiem. Dažreiz tiek atrastas šūnas ar citoplazmas putu struktūru, kas atgādina Niemann-Pick šūnas, tomēr citohīmiskās reakcijas norāda, ka tās pieder pie Gošē šūnām. Citohēmiski, izteikta reakcija uz skābes fosfatāzi, CHIC reakcija, konstatēta vāja α-naftilacetāta esterāzes krāsošana, konstatētas sudanofila granulas. N. S. Kislyak un R. V. Lenskaya (1978) atzīmē, ka reakcija ar Sudānu III uz neitrāliem taukiem ir indikatīva. Gaucher šūnas ir iekrāsotas dzeltenīgi oranžā krāsā, kas atšķir to no citām šūnām, dodot gaiši dzeltenu krāsu,
Vislielākās histoloģiskās izmaiņas nosaka liesā. Liesa sasniedz milzīgu izmēru. Sekcijās celulozei ir “marmora” modelis - daudz dzeltenīgu plankumu, ko veido Gaucher šūnu klasteris. Līdzīgi infiltrāti ir atrodami aknās, kas ievērojami palielinās un zaudē lobisko struktūru. Kaulu audos tiek novēroti fokusa bojājumi, attīstoties kaulu iznīcināšanai, kopā ar sklerotiskām izmaiņām. Process galvenokārt skar lielos kaulus - stilba kaulu, augšstilbu un olbaltumvielu. Patoloģiskā substrāta nogulsnēšanās notiek limfmezglos, kas izraisa to mērenu hiperplāziju. Tāpat novēroja nogulsnes ādā ar krāsas izmaiņām, it īpaši vietās, kas pakļautas gaismas iedarbībai. Patoloģiskas izmaiņas ir radušās radzenes. Kaulu smadzenēs, atšķirībā no liesas, Gaucher šūnas ir izkaisītas starp normāliem hemocītiem, ar lielu skaitu divu vai trīs reizes. Specifiski nogulumi ir konstatēti arī plaušās, alveolāri makrofāgi infiltrējas ar intersticiālu plaušu audiem. Gošē slimības hroniskā formā skarto orgānu diapazons parasti aprobežojas ar asinsrades, limfas un kaulu sistēmām. Akūtā formā ir ievērojama glikocerebrosīda uzkrāšanās nervu sistēmā, redzes orgāni, gremošanas trakts, virsnieru dziedzeri un nieres. Nervu sistēmā nervu sistēmā ir lielas šūnu kopas. Attīstās talama neironu deģenerācija, stumbras kodols, mugurkaula un smadzeņu kodols.
Gošē slimība ir līdzīga ģimenei, un brāļi un māsas bieži ir slimi tajā pašā ģimenē. Tāda paša biežuma slimība ir vīriešiem un sievietēm. To pārraida autosomu recesīvais veids, kas nav saistīts ar seksu. Indivīdiem ar patoloģiskā gēna heterozigotu nesēju samazinās glikocerebrosīda aktivitāte leikocītos. Tiek pieņemts, ka Gaucher slimības jutīgās un akūtās formas ir saistītas ar divām dažādām alēlija recesīvajām autosomālo gēnu mutācijām. Literatūrā ir aprakstīti slimības gadījumi, kad mēs runājam par dominējošo mantojuma veidu ar nepilnīgu iekļūšanu, kas ir atzīmēta slēgtās etniskās grupās.
Gošē slimības klīnisko pazīmju smagums ir tieši atkarīgs no fermenta defekta pakāpes. Jo vairāk samazinās fermenta aktivitāte, slimība parādās agrākā vecumā un smagākā formā. Ir trīs Gošē slimības formas: zīdaiņiem inficējošs - nepilngadīgs - notiek jaunākiem un vidēja vecuma bērniem, un tā sauktais pieaugušais ir vecākiem bērniem un pieaugušajiem. Atkarībā no klīniskā kursa atšķiras šādi: 1) akūtā bērnības variants, kas notiek zīdaiņu un agrīno nepilngadīgo formās un kam raksturīgs strauji progresējošs kurss ar izteiktiem neiroloģiskiem traucējumiem; 2) hronisks - tas novērots pieaugušajiem un vēlu nepilngadīgo formās. Slimību raksturo ilgs kurss, kura vadošais sindroms ir splenomasgalia.
Akūta ļaundabīga gaita notiek, kad slimība iestājas bērnībā. Bērni ir dzimuši ārēji veselīgi. Drīz bērns parādās pazīmes psihomotorā attīstībā. Ir slikts svara un izaugsmes pieaugums. Nav vecuma atbilstošas ​​reakcijas uz vidi, bērni ir miegaini, apātiski. Pakāpeniski veidojas hipotrofija. Akūtu kursu raksturo iekšējo orgānu vispārējs bojājums, kas nosaka klīnisko simptomu daudzveidību. Vēderis strauji palielinās hepatosplenomegālijas dēļ. Raksturīgi ir dažādi neirotiski traucējumi - aizkavēšanās psiho-neiroloģiskajā attīstībā, tonisko-klonisko krampju uzbrukumi, opisthotonus. Bulbar traucējumus raksturo kluss bērna sauciens, okulomotorisko nervu bojājumi konverģentu strabisma veidā, rīšanas traucējumi. Attīstās muskuļu hipertensija - stīvs kakls, locītas, nesalīdzināmas ekstremitātes; spastiskā stingrība var sasniegt pilnīgu dekerbrēšanu. Limfmezgli ir mēreni palielināti. Īpašs plaušu bojājums izraisa elpošanas traucējumu attīstību. Parādās klepus, cianoze, elpas trūkums, progresē elpošanas mazspēja. Anēmija un trombocitopēnija palielinās asinīs, attīstās hemorāģiskais sindroms. Kaulu smadzenēs ir ievērojama Gaucher šūnu infiltrācija. Zīdaiņu prognozes ir nelabvēlīgas. Norīšana rīšana izraisa neiespējamību ēst, smagu distrofiju, samazinātu ķermeņa reaktivitāti. Nāve notiek pēc sekundāro komplikāciju pievienošanās - pneimonija, elpošanas traucējumi, pārtikas masu aspirācija. Nāve ir novērojama pirmajā dzīves gadā. Akūta gaita novērota arī Gošē slimības nepilngadīgo formā pirmsskolas un pamatskolas vecuma bērniem. Procesu raksturo arī būtiska vispārināšana, bojājumi dažādiem iekšējiem orgāniem, kaulu smadzeņu infiltrācija, bet notiek ātrāk. Nāve notiek ar distrofijas simptomiem un smagiem neiroloģiskiem traucējumiem. Slimības ilgums nepārsniedz divus gadus pēc pirmo klīnisko simptomu rašanās. Asinīs - smaga anēmija un trombocitopēnija. Asinīs nav atrodamas specifiskas Gaucher šūnas, jo tās neizvairās no kaulu smadzenēm.
Gošē slimības klīniskais variants, kam raksturīga hroniska gaita, ir labvēlīgāka forma. Slimība var notikt arī bērnībā un ilgstoši ir asimptomātiska. Pirmās pazīmes parādās pusaudža vecumā vai pieaugušajiem. Saistībā ar ilgu asimptomātisku sākuma periodu ir pat grūti noteikt slimības sākuma laiku pat pēc vēstures. Pirmos simptomus parasti izraisa liesas bojājums - kreisajā hipohondrijā ir viegla sāpju sajūta, kas ir pilnības sajūta šajā jomā. Pēc tam mēreni palielinās liesa un aknas. Bērniem aprakstīts Gaucher slimības sākums ar kaulu bojājumu. Klīniskajā attēlā dominēja sāpes apakšējo ekstremitāšu kaulos, klibums. Hroniskajos apstākļos nervu sistēma parasti netiek ietekmēta un psiho-fiziskajā attīstībā nav kavēšanās. Būtībā notiek izvēles hematopoēzes (liesas, aknu), kaulu audu un kaulu smadzeņu orgānu infiltrācija. Galvenais klīniskais simptoms ir splenomegālija. Liesa var sasniegt milzīgu izmēru un noteikt pie ieejas mazā iegurņa. Tas ir biezs, bedrains un var būt sāpīgs perisplenīta klātbūtnes dēļ. Nedaudz vēlāk aknas ir iesaistītas procesā, kas var būt arī liels, palpācija ir blīva un nesāpīga. Dzelte un ascīts nav raksturīgi Gošē slimībai. Smaga hepatosplenomegālija ievērojami palielina vēdera tilpumu. Pacientiem ir raksturīgs izskats - liels izliekts vēders. Bieži rodas kaulu pārmaiņas, kas ir nobažījušās par cauruļveida kaulu sāpēm. Intensīvu sāpju dēļ mobilitāte ir ierobežota. Iespējami spontāni garu cauruļu kaulu lūzumi, skeleta deformācija, kupra veidošanās, osteomielīta attīstība. Rentgena pārbauda osteoporozi un kaulu cistas, kaulu smadzeņu kanāla paplašināšanos un cauruļveida kaulu kortikālā slāņa atrofiju. Raksturīgās radiogrāfiskās iezīmes tiek konstatētas augšstilba kaula un stilba kaulos. Sakarā ar hiperostozi, abās diaphysis pusēs kauliem ir kluba formas deformācija - “Erlenmeijera kolba”. Galvaskausa kauli parasti necieš. Gošē slimībā ir ādas pārmaiņas dzeltenbrūna pigmentācijas plāksteri, ar dominējošu lokalizāciju uz muguras, rokas, bet parasti tās notiek vēlu periodā. Līdzīgas izmaiņas var būt gļotādās. Uz krokām ir dzelteni plankumi. Limfadenopātija ir salīdzinoši reta pazīme un ir mērena. Asins attēlam nav īpašu pazīmju. Termināla periodā palielinās mērena anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija. No vienas puses, pancitopēniju izraisa kaulu smadzeņu infiltrācija ar Gošē šūnām, no otras puses, hipersplenisms. Hemorāģiskais sindroms ilgu laiku ir mērens subkutānas asiņošanas, vēlāk deguna, kuņģa-zarnu trakta asiņošanas veidā. Tas ir saistīts gan ar trombocitopēnijas progresēšanu, gan ar portāla hipertensijas attīstību, ko papildina gremošanas trakta varikozas vēnas. Leukogrammā ir iespējama mērena neitropēnija ar limfocitozi un monocitozi. Gaucher šūnas perifēriskajā asinīs nav atrodamas. Tās ir atrodamas mielogrammas pētījumā.
Pacientu vispārējais stāvoklis var palikt apmierinošs. Ir konstatēts vispārējs vājums, nogurums, zema līmeņa drudzis. Ilgu laiku spēja strādāt paliek. Hroniskā formā slimība ir sadalīta daudzus gadus. Jāatzīmē, ka slimībai ir ilgāks laiks, nekā vecākas pazīmes parādījās vecākā vecumā. Daudzi bērni dzīvo līdz pilngadībai. Neskatoties uz salīdzinoši labvēlīgo gaitu, prognoze joprojām ir vāja. Pacientiem attīstās kaksixija, ir smagas sekundāras infekcijas, asiņošana dzīvībai svarīgos orgānos, kas galu galā izraisa letālu iznākumu.
Galvenais kritērijs slimības diagnosticēšanai ir Gaucher šūnu atklāšana mielas un liesas punktos. Bērnībā diagnoze ir sarežģīta, jo citu slimību gadījumā novērojama arī galvenais simptoms - splenomegālija, anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija. Šajā ziņā nezināmas izcelsmes splenomegālija kalpo par indikāciju liesas diagnostiskai punkcijai. Pašlaik iespēja paplašināt Gaucher slimības diagnozi. Biochemiskie pētījumi ļauj noteikt glikocerebrosidāzes enzīma zemo aktivitāti perifērās asins leikocītos, ādas fibroblastu, audu homogenātu kultūru. Diagnoze ir iespējama pirmsdzemdību periodā. Diagnostikas iezīme ir paaugstināta glikocerebrosīda ķīmiskā noteikšana biopsijas materiālā un urīna nogulsnēs. To raksturo skābes fosfatāzes aktivitātes palielināšanās. Asins analīzē lipīdu līmenis serumā ir normālā robežā. Fosfolipīdu glikocerebrosīdu frakcija nedaudz palielinās. Holesterīna līmenis plazmā ir normāls. Kopējām olbaltumvielu un olbaltumvielu frakcijām arī nav īpašas novirzes. Attiecībā uz diferenciāldiagnozi ir jāizslēdz Niemann-Pick slimība un citas uzkrāšanās slimības, hemolītiskie procesi.
Simptomātiskas Gošē slimības ārstēšana - cīņa pret sekundāro infekciju, asins komponentu pārliešana. Hroniskā gaitā splenektomija ir paliatīvs pasākums, kas ievērojami samazina citopēniju un hemorāģisko sindromu. Nesen ārstēšanas izredzes ir saistītas ar aizstājterapiju - pazudušā enzīma, attīrītu enzīmu preparātu ieviešanu.

Bērnu lipīdu uzkrāšanās slimības

Lipīdu uzkrāšanās slimības (lipidoze šaurā sfingolipidozes nozīmē) ir neviendabīga slimību grupa, ko raksturo dažādu lipīdu grupu pārstāvju vājā metabolisms. Daudzas no tām ir iedzimtas lizosomu slimības, kurās ir kāda lizosomu enzīma defekts, kas ir iesaistīts sfingolipīdu katabolismā. Sfingolipīdu sadalīšana, kas ir normāla smadzeņu daļa, kā arī citi orgāni un ekstracelulārie šķidrumi, tiek pārtraukta noteiktā stadijā, kas izraisa to uzkrāšanos, un to klīniski raksturo progresējoši mehāniskie un garīgie traucējumi, parenhīma orgānu bojājumi, āda, tīklene.

Lipīdu uzkrāšanās slimības ir ģenētiski noteiktas. Kopumā pastāv autosomāla recesīvā mantojuma metode, izņemot Fabry slimību, kas ir iedzimta kopā ar X hromosomu. Slimības rodas galvenokārt zīdaiņu vecumā, bet ir nepilngadīgas un hroniskas formas. Kopš tā laika rezultāts ir letāls Mēģinājumi aizvietot liposomās iekapsulēto fermentu nedod rosinošus rezultātus.

Lizosomu uzglabāšanas traucējumu garīgo traucējumu patoģenēze balstās uz divām kopīgām sekām, ko rada nepietiekama šūnu komponentu degradācija. Uzkrāšanās, kas pārsniedz kritisko slieksni, izraisa šūnu funkciju traucējumus un mirst. Turklāt to nāve var būt saistīta ar dažu uzkrājošu mazgāšanas līdzekļa līdzīgu vielu toksisko iedarbību. Papildu faktors garīgajiem traucējumiem ir sarežģīta pasūtījuma neironu ģeometrijas izkropļošana. Atbildot uz nesagremoto šūnu komponentu uzkrāšanos neironos, rodas neparasti, ļoti lieli procesi, ko sauc par mega-eurites. Tie ir lielāki nekā vecāku šūnu ķermenis, un vairākos stiloidos zaros, nejauši, aberrantiski sazinās ar citiem neironiem un dendritiem, būtiski izjaucot normālu smadzeņu "vadu modeli".

Šīs grupas slavenākās un biežākās slimības ir Tay-Sachs, Gaucher, Niemann-Pick un citi.

Tay-Sachs slimība, ko pārmanto recesīvais gangliosidozes veids, kas ir īpaši izplatīts ebreju vidū. Šo patoloģiju raksturo heksozaminidāzes A (kas ir iesaistīts smadzeņu gangliozīdu katabolismā) trūkums, kā rezultātā šie lipīdi uzkrājas neironos; vienlaikus tiek traucētas smadzeņu funkcijas, attīstās aklums un bērns nomirst,

Niemann-Pick slimībā pieaugušajiem sfingomielīns uzkrājas galvenokārt liesā un aknās; bērniem ir garīga atpalicība un agrīna nāve. Slimību izraisa viena no sfingomielināzes izoenzīmu trūkums.

Gošē slimību raksturo pārmērīga smadzeņu nogulsnēšana liesas, aknu, limfmezglu un kaulu smadzeņu makrofāgās, jo glikocerebrosidāzes enzīms ir ģenētiski iepriekš noteikts.

Pirms tiek ņemti vērā lipoproteīnu vielmaiņas un aterosklerozes traucējumu privātie jautājumi, ir jāievēro daži vispārīgi noteikumi par holesterīna metabolismu organismā, sastāva īpašībām un asins lipīdu transporta formu veidošanās.

194.48.155.245 © studopedia.ru nav publicēto materiālu autors. Bet nodrošina iespēju brīvi izmantot. Vai ir pārkāpts autortiesību pārkāpums? Rakstiet mums Atsauksmes.

Atspējot adBlock!
un atsvaidziniet lapu (F5)
ļoti nepieciešams

Lizosomu slimības bērniem

Daudzi no vairāk nekā 40 aprakstītajām iedzimtajām slimībām ar lizosomu enzīmu defektiem raksturīgi aknu bojājumi.

Tas galvenokārt attiecas uz Gošē slimību, Niemann - Pick, Wolman, vairākiem mukopolisaharidozēm, oligosaharidozēm, metahromatisko leikokstrofiju, Farberas slimībām, Fabri, I tipa gangliosidozi.

Gošē slimība. Hepatomegālija notiek. Histoloģiski noteiktās Gošē šūnas, kas ir paplašinātas Kupfera šūnas ar ekcentriski izvietotu kodolu un raksturīgo citoplazmu, parādās "sasmalcināts audu papīrs". Gauchera šūnu grupās aknu daivā un portāla traktos var novērot fibrozi. Var attīstīties aknu ciroze.

Niemana slimība - Pick. Iesaistoties aknu patoloģiskajā procesā, tā kļūst paplašināta, bāla. Mikroskopiski: lūpu struktūra nav bojāta, fibroze nav raksturīga. Kupfera šūnas ir palielinātas, tām ir putu vakuolizācijas citoplazma. Līdzīgas izmaiņas novērotas hepatocītos. Šūnas uzkrājas keroīds, holesterīns un fosfolipīdi. Elektronu mikroskopija atklāj raksturīgus mielīna skaitļus, kas sastāv no koncentriskām vai paralēlām osmiofilām plāksnēm. Slimības klīniskajā variantā ar normālu sfingomielināzes aktivitāti aknās un leikocītos var novērot neonatāla hepatīta līdzīgu morfoloģisku attēlu.

Volmana slimība. Aknas ir palielinātas, krāsotas dzeltenā krāsā. Histoloģiski steatoze notiek ar lielu skaitu putu šūnu, kas ir hepatocīti, Kupffer šūnas, kas satur lielu daudzumu holesterīna un lipīdu. Holesterīnu vislabāk konstatē, analizējot sasaldētu aknu audu sekcijas polarizētā gaismā.

Mucopolysaccharidosis. Aknu bojājumu izraisa skābes glikozaminoglikānu un gangliozīdu uzkrāšanās šūnās un starpšūnu viela. Hepatomegālija notiek. Histoloģiski izpaužas kā hepatocītu un Kupffera šūnu vakuolizācija un mazākā mērā žultsvadu epitēlijs. Laika gaitā var attīstīties aknu fibroze.

Mukolipidoze. Aknas ir palielinātas, krāsotas dzeltenā krāsā. Histoloģiski steatoze notiek ar lielu skaitu putu šūnu, kas ir hepatocīti, Kupffer šūnas, kas satur lielu daudzumu holesterīna un lipīdu. Holesterīnu vislabāk konstatē, analizējot sasaldētu aknu audu sekcijas polarizētā gaismā.

Oligosaharidozes. Aknas ir iesaistītas procesā visās slimības formās. Ir hepatomegālija ar Kupffera šūnu un hepatocītu citoplazmas vakuolizāciju. Vacuoliem ir dažādi izmēri, tie var saplūst diezgan lielos. Vakuolizāciju var novērot arī endotēlija šūnās un žultsvadu epitēlijā.

Metakromatiska leikotstrofija. Aknās, makrofāgos portāla traktos, nosaka metakromatiskās granulas, un tās var atrast arī Kupfera fibroblastos un šūnās. Žultspūšļa gadījumā papilāru gļotādas augšanu var noteikt ar putu šūnu klātbūtni subepithelial zonā.

Farbera slimība. Hepatomegālija notiek. Ceramīda un gangliozīdu uzkrāšanās hepatocītos notiek ar citoplazmas vakuolizāciju, kā rezultātā tās kļūst putas. Bez tam, reaktīvs granulomatozs process attīstās ar fibrozes iznākumu. Lipogranulomas izplatās caur aknu audiem, sastāv no limfocītiem, makrofāgiem, daudzskaitlīgām gigantiskām šūnām.

Fabry slimība. Tāpat kā citos orgānos, aknās globotriaosilceramīda uzkrāšanās notiek galvenokārt asinsvadu endotēlija šūnās.

Gangliosidozes. Slimības formās ar aknu iesaistīšanos notiek hepatomegālija. Gaismas mikroskopijā tiek novērota hepatocītu un Kupfera šūnu citoplazmas vakuolizācija, kas viņiem dod putojošu izskatu. Elektronu mikroskopija identificē palielinātas, caurspīdīgas lizosomas, kas satur granulētu granulētu materiālu.

Lizosomu uzglabāšanas slimības

Lizosomu fermenti iznīcina makromolekulas vai pašu šūnu (piemēram, kad tiek apstrādātas šūnas strukturālās sastāvdaļas) vai noķerti no ārpuses. Lizosomu fermentu (vai citu lizosomu komponentu) iedzimtie defekti vai trūkumi var izraisīt nesadalītu metabolītu uzkrāšanos. Atbilstoši daudziem specifiskiem slimības trūkumiem, uzkrāšanās parasti tiek grupēta bioķīmiski atkarībā no uzkrāto metabolītu.

  • mukopolisakaridoze,
  • sfingolipidoze (lipidoze), t
  • mukolipidoze.

Vissvarīgākie ir mukopolisakaridoze un sfingolipidoze. 2. tipa glikogenoze ir lizosomu uzkrāšanās traucējumi, bet lielākā daļa glikogenozes nav.

Tā kā retikuloendoteliālās šūnas (piemēram, liesā) ir bagātas ar lizosomām, retikuloendoteliālie audi ir bojāti vairākās lizosomu uzkrāšanās slimībās, bet parasti audos, kas ir bagātākie substrātā, cieš visvairāk. tā kā mukopolisaharidoze ietekmē daudzus audus, jo mukopolisaharīdi atrodas visā organismā.

Mucopolysaccharidosis (MPS). Mucopolysaccharidosis ir iedzimts fermentu trūkums, kas iesaistīts glikozaminoglikānu iznīcināšanā. Glikozaminoglikāni (agrāk saukti par mukopolisaharīdiem) ir šūnu virsmas un ekstracelulārās matricas un struktūras kopēji polisaharīdi. Enzīmu deficīts, kas novērš glikozaminoglikānu iznīcināšanu, izraisa glikozaminoglikāna fragmentu uzkrāšanos lizosomās un izraisa plašas izmaiņas kaulos, mīkstajos audos un centrālajā nervu sistēmā. Mantojums parasti ir autosomāls recesīvs (izņemot II tipa mukopolisakaridozi).

Iedarbības vecums, klīniskās izpausmes un smagums atšķiras atkarībā no veida.
Parastās izpausmes ir rupjas sejas pazīmes, aizkavēta nervu attīstība un regresija, locītavu kontrakcijas, organomegālija, stīvi mati, progresējoša elpošanas mazspēja, sirds defekti, skeleta izmaiņas un dzemdes kakla skriemeļu nomākums.

Diagnoze tiek ierosināta, pamatojoties uz slimības vēsturi, pārbaudes datiem, kaulu anomālijām (piemēram, multiplās disostozes), kas konstatētas skeleta pētījumā, un paaugstinātu kopējo un frakcionēto glikozaminoglikānu daudzumu. Diagnozi apstiprina, analizējot fermentus fibroblastu (prenatāli) vai perifēro leikocītu kultūrā (pēc dzimšanas). Papildu pārbaudes veic, lai kontrolētu orgānu specifiskās izmaiņas (piemēram, ehokardiogrāfija vārstu defektiem, audiometrija, lai noteiktu dzirdes izmaiņas).

I tipa (Hurler slimība) mukopolisakaridozes ārstēšana ir α-L-iduronidāzes fermenta papildināšana, kas efektīvi aptur progresēšanu un atjauno visas slimības ne-CNS komplikācijas. Hemopoētisko cilmes šūnu (HSC) transplantācija ir izrādījusies efektīva arī pētījumu sākumā, bet tā nav efektīva CNS slimības ārstēšanai.

Spingolipidoze. Spingolipīdi ir normāli šūnu membrānu lipīdu komponenti, tie uzkrājas lizosomās un izraisa plašas izmaiņas neironos, kaulos un citās pārmaiņās, kad fermenta defekts novērš to iznīcināšanu. Lai gan sastopamība ir zema, dažu formu nesējformu biežums ir augsts. Gošē slimība ir visizplatītākā fingolipidoze.

Gošē slimība

Gošē slimība ir sfingolipidoze, ko izraisa glikocerebrosidāzes trūkums, kas izraisa glikocerebrosīda un saistīto savienojumu uzkrāšanos. Simptomi un pazīmes atšķiras atkarībā no veida.

Visbiežāk sastopama I tipa (ne-neuropātiska) (90% no visiem pacientiem). Atlikuma enzīmu aktivitāte ir maksimāla. Ashkenazi ebreji ir visvairāk apdraudēti; 1/12 ir pārvadātāji. Slimības rašanās vecums svārstās no 2 gadiem līdz pilngadības beigām. Simptomi un pazīmes ir splenohepatomegālija, kaulu slimības, augšanas aizture, aizkavēta pubertāte, zilumi un pinguecula. Parastās izpausmes ir asiņošana un trombocitopēnijas zilumi. Rentgena stari rāda pārsteidzošus garu kaulu galus (Erlenmeijera cauruļveida deformācija) un kortikālā retināšana.

II tips (akūta neiropātija). Slimības sākums sākas bērnībā.

III tips (subakūtā neiropātija) saslimstības, enzīmu aktivitātes un klīniskās smaguma ziņā atrodas starp I un II tipu. Slimība notiek jebkurā bērnības laikā. Klīniskās izpausmes ir atkarīgas no apakštipa un ietver progresējošu demenci un ataksiju (Ilia).

Diagnostika

  • Enzīmu aktivitātes noteikšana.

Diagnoze tiek veikta, pamatojoties uz leikocītu fermentu analīzi. Pārvadātāji ir identificēti un tipi tiek izdalīti ar mutāciju analīzi. Lai gan biopsija nav nepieciešama, Gaucher šūnas - lipīdu pildīti makrofāgi aknās, liesā vai kaulu smadzenēs, kas izskatās kā saspiesti audi - ir diagnostiski.

Ārstēšana

  • I un III tipā: fermenta papildināšana ar placentas vai rekombinanto glikocerebrosidāzi.
  • Dažreiz miglaustat, splenektomija vai cilmes šūnu transplantācija.

Pacientiem, kuri saņem fermentu nomaiņu, ir nepieciešama regulāra hemoglobīna un trombocītu līmeņa uzraudzība, regulāra liesas un aknu tilpuma, CT vai MRI stāvokļa novērtēšana, kā arī regulāra kaulu slimības stāvokļa novērtēšana skeleta pētījumā, dubultās enerģijas rentgena absorbcijā vai MRI.

Splenektomija var būt noderīga pacientiem ar anēmiju, leikopēniju, trombocitopēniju vai, ja liesas lielums izraisa diskomfortu.

Niemann-pick slimība

Niemana slimība - Pick-sfingolipidoze, ko izraisa nepietiekama sfingomielināzes aktivitāte, kas izraisa sfingomielīna (ceramīda fosforilholīna) retikuloendoteliālo šūnu uzkrāšanos.

Uzkrāšanas slimības

Mucopolysaccharidosis ir iedzimta saistaudu slimība, kurā ir kombinēts muskuļu un skeleta sistēmas, iekšējo orgānu, acu un nervu sistēmas bojājums.

Frekvence 1: 400 000

Sinonīmi - multiplās disostosis, mukochondrodystrophy, gargoylism

Samazināta glikozaminoglikānu (GAG) sintēze un degradācija, kas uzkrājas dažādu orgānu šūnās (izraisa nāvi) un izdalās ievērojamā daudzumā ar urīnu (hondroetilsulfātu un heparāna monosulfātu)

Lizosomu fermentu trūkums, kas iesaistīts glikozaminoglikānu sadalīšanā (GAG)

Tipisks vispārējs skats- īss augums, liela galva ar neskaidru sejas īpašībām, liela vēders, puscietība pie elkoņa, gūžas un ceļa locītavām Amimichnoe seja ar zemu degunu,

exophthalmos, biezas, tumšas uzacis, puse atvērtā mutē un stīvi izvirzīti mati

Kaulu izmaiņas: dolichocephalic vai oxycephaly, pagarināšana un hipofīzes fossa paplašināšanās

Izmaiņas 12. krūškurvja un 1- un 2 jostas skriemeļos pēc “zivju āķa” vai mēles veida, izmaiņas iegurņa kaulos, ekstremitāšu un plaukstu kaulu garo kaulu metafīzes sabiezināšanās, pazeminātas inteliģences izmaiņas, acu izmaiņas un dzirdes zudums palielinās ar vecumu un aknām un liesas miokarda distrofiju hronisks bronhopulmonālais process

Hurlera sindroms- autosomālā recesīvā mantojuma veids

Huntera sindroms- X piesaistīts recesīvs

Sanfillipo sindroms, tie atšķir A, B, C, D tipu (atšķiras tikai bioķīmiskos defektos), klīnika ir tāda pati

Morkio sindroms(4. tipa MPS), mantojuma veids - padziļinājums. Raksturo hiper locītavas

Scheye sindroms(5. tipa MPS). Mantojuma veids - A-Rec. Hurlera sindroma alēlija forma

Maroto-Lamija sindroms,(6. tipa MPS) mantojuma veids A-rec

Sly sindroms(7. tipa MPS), mantojuma veids - A-rec

Glikogenoze

- iedzimtu enzīmu grupas, kam raksturīga pārmērīga glikogēna uzkrāšanās tajos orgānos un audos, kur parasti nogulsnējas: aknas, nieres, muskuļi, sirds

Tāda paša fermenta defekta dēļ, kas ir visvairāk pētīts, ir 10 zināmie glikogēna slimību veidi

1. tips - Girke slimība, mantojuma veids - A-recz

2. tips - Pompes slimība, mantojuma veids - A-recz

3. tips - Phobos slimība, masalu slimība, limitdecrinosis

4. tipa glikogenoze (amilopektinoze)

5. tipa glikogenoze - miofosforilāzes nepietiekamība

6. tipa glikogenoze - Gersa slimība (hepatofosforilāzes nepietiekamība)

Von Gierke slimība

Tā izpaužas kā bērna hepatīts un nefromegālija, hipoglikēmija un acidoze. Terapijas mērķis ir novērst hipoglikēmiju ar ilgstošu, pastāvīgu nazogastriju

barojot vai izrakstot diētu, kas bagāts ar ogļhidrātiem.

Zīdaiņu, hepatomegālijas, kardiomegālijas un muskuļu hipotensijas gadījumā. Tas ietekmē visus orgānus un audus. Efektīva ārstēšana nav iespējama. Lielākā daļa bērnu mirst pirms 1 gada sirds un plaušu mazspējas.

Lipidoze

Intracelulāro lipidozi izraisa lizosomu enzīmu defekti, kas saistīti ar augstas molekulmasas šūnu savienojumu sadalīšanos, tāpēc lizosomu iekšpusē uzkrājas dažas vielas, kas galu galā noved pie šūnu nāves. Nimmana slimība - Pick

Niemannas slimība - Pica apvieno sfingomielelipidozes grupu, ko raksturo sfingomielīna enzīma aktivitātes samazināšanās, kas katalizē sfingomielīna hidrolīzi ar fosforilholīna un keramīdu atlieku veidošanos.

Parasti sfingomielīns ir neatņemams subcellulāro organelu membrānu, endoplazmatiskā retikulāta, mitohondriju, kā arī mielīna apvalka un eritrocītu stromas galvenais lipīds. Niemann-Pick slimībā sfingomielīns šajās šūnās vai to sastāvdaļās uzkrājas vairāk. Spingomielīns ir atrodams aknās, liesā, limfmezglos, alveolos un miokardā. Klīniski Niemann-Pick slimība izpaužas kā hepatosplenomegālija no dzimšanas, progresējošiem nervu sistēmas bojājumiem un pazemināta inteliģence.

Visbiežāk tiek novērota A tipa (klasiska infantila forma, akūta neiropātijas forma). Slimība izpaužas pēc dzimšanas, un to raksturo iekšējo orgānu un centrālās nervu sistēmas bojājumi.

Jau pēc 3 mēnešiem tiek konstatētas barošanas grūtības, hipotrofija un 6 mēnešus tiek atklāta hepatosplenomegālija. Parasti aknas palielinās agrāk nekā liesa. Bērni ir izsmelti, ko raksturo liels izvirzīts vēders un plānas ekstremitātes. No neiroloģiskiem traucējumiem ir izteikta hipotonija, cīpslu refleksu apspiešana, reakcijas trūkums uz apkārtni, motora attīstības pārtraukšana, tad jau iegūto prasmju zudums. Ir samazināta agrīna dzirde. Sfingomielīna dēļ āda kļūst brūngani dzeltena. Aptuveni 50% gadījumu tīklenes makulā ir atrodams ķiršu sarkans plankums. Aprakstīts arī rudzu dzeltenums, priekšējo lēcu kapsulas brūna krāsošana. Slimi bērni parasti mirst trešajā dzīves gadā.

B tipa (viscerālā forma, hroniska forma bez nervu sistēmas iesaistīšanās) galvenās klīniskās izpausmes attīstās vēlāk nekā A tipa.

Splenomegālija parādās 2-6 gadu vecumā, vēlāk tiek ietekmētas aknas un plaušas (pacienti ir pakļauti bieži sastopamām elpceļu infekcijām). Bojājumu simptomi gluži pretēji, dažos gadījumos tiek atzīmētas augstas intelektuālās spējas. Dzīves ilgums netiek samazināts.

C tips (subakūts, nepilngadīgo forma, hroniska neiropātiska forma) izpaužas 1-2 gados un

raksturīgi neirovizuāli traucējumi. Hepatosplenomegālija parādās vispirms (mazāk nekā. T

izteikts salīdzinājumā ar A un B tipu), var novērot holestāzi. Neiroloģiskie simptomi

attīstīties uz iekšējo orgānu bojājumu fona, izteikta hipotonija, palielinās

dziļi cīpslu refleksi, ko aizstāj spastiska paralīze, kā arī apzināti

trīce, mērena ataksija, krampji. Lielākā daļa pacientu mirst 5-15 gadu vecumā.

Diagnoze balstās uz klīnisko attēlu, putu šūnu noteikšanu audu biopsijās,

sfingomielināzes aktivitātes noteikšana audu ekstraktos (izmantojot radioaktīvo vielu)

sfingomielīns). Diagnozi apstiprina, nosakot lipīdu saturu limfātikā

sfingomielīns, izmantojot augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju, mērot sfingomielīna aktivitāti matu saknēs.

Niemannas slimības specifiskā ārstēšana - smaile nav attīstīta.

Gošē slimība (glikocerebrosīda lipidoze, glikocerebrosidoze) ir viena no visbiežāk sastopamajām

iedzimta glikolipīdu vielmaiņas traucējumi.

Tiek uzskatīts, ka Gošē slimības pamatā ir gēnu kodēšana

glikocerebrosidāze ir enzīms, kas katalizē glikozes hidrolītisko šķelšanos

glikocerebrosīds, kas uzkrājas dažādos orgānos un audos. Pirmo reizi pacients ar to

1882. gadā aprakstīja franču dermatologa Gaucher (Ph. Ch. E. Gaucher) patoloģiju

I tips (hronisks vai pieaugušais, neiropātisks)raksturīga splenomegālijas attīstība neilgi pēc dzimšanas.

Kaulu bojājumi ietver kaulu sāpju lēkmes, kas ilgst dienas un nedēļas, lūzumi, ciskas kaula daļas paplašināšanās un aseptiska nekroze.

Infiltrācija no plaušu un sirds makrofāgiem ir iespējama, izraisot plaušu hipertensiju un jutību pret pneimonijas attīstību.

Dažiem pacientiem vēlākā vecumā tiek konstatēta sejas un apakšējo ekstremitāšu dzeltenbrūna pigmentācija.

Neiroloģiskie simptomi nav sastopami. Pacienti dzīvo vidējā vecumā, lai gan paredzamais dzīves ilgums ir ļoti atšķirīgs. Slimība progresē lēni.

II tips (akūta inficēta, akūta neiropātija)var attīstīties tūlīt pēc dzimšanas un līdz 18 mēnešiem (galvenokārt 3 mēnešu laikā).

Sākotnējās izpausmes - vāja raudāšana, gausa nepieredzēšana, Moro refleksu trūkums, hepatosplenomegālija. Bērniem tiek konstatēta strabisms, rīšana ir sarežģīta, galva ir retroflekcijas stāvoklī. Līdz 9 mēnešiem attīstās spastiska paralīze ar paaugstinātu cīpslu refleksu, klonu un muskuļu stīvumu. Retos gadījumos ir krampji. Arvien vairāk progresējošu sīpolu traucējumi izraisa bērna nāvi atkārtotas pneimonijas dēļ vecumā no 1 mēneša līdz 2 gadiem (vidējais vecums ir 9 mēneši).

III tips (nepilngadīgais vai subakūts, neiropātisks)izpaužas otrajā dzīves gadā splenomegālijā. Hepatomegālija ir vidēji izteikta. Tam seko „klusuma periods”, kas ilgst no 3 līdz 7 gadiem, kam seko acīmredzami neiroloģiski traucējumi. Neiroloģiskie simptomi (strabisms, spastiska paralīze, ataksija, krampji) nav izteikti. Nāve parasti notiek 2 gadus pēc neiroloģisko traucējumu parādīšanās.

Diagnoze tiek veikta, pamatojoties uz klīnisko ainu, Gaucher šūnu noteikšanu kaulu smadzenēs, aknās un limfmezglos, glikocerebrosīda kvantitatīvo noteikšanu audu biopsijās un glikocerebrosidāzes aktivitātes tiešu analīzi leikocītos, aknu šūnās un liesā. Diagnozi apstiprina kaulu rentgena izmeklēšana, kas ļauj noteikt distālās augšstilba (Erlenmeijera konusi) kortikālā slāņa paplašināšanos.

Tay-Sachs slimība ir iedzimta slimība, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu (smadzenes un muguras smadzenes, kā arī aizsargājošas meningālas membrānas). Pirmajos 6 dzīves mēnešos bērni ar Tay-Sachs slimību attīstās normāli, bet smadzeņu funkcijas sāk ciest, un bērni parasti mirst 3-4 gadu vecumā. Tay-Sachs slimību izraisa ģenētisks defekts, kas neizraisa heksosaminidāzes A sintēzi, kas ir enzīms (ķīmiskais līdzeklis), kas nepieciešams, lai metabolizētu dažas centrālās nervu sistēmas vielas.

(Metabolisms ir vielu pārveidošana, uzglabāšana, izmantošana organismā, kā arī vielmaiņas produktu iznīcināšana.) Ja nav heksozaminidāzes A, šīs vielas uzkrājas smadzeņu nervu šūnās, traucējot viņu darbu un iznīcinot tos.

Paaugstināta jutība un neparasta reakcija var būt Tay-Sachs slimības agrīna pazīme.

bērnu skaļi trokšņi. Pirmais slimības simptoms ir augšanas aizkavēšanās un attīstība.

Bērns pakāpeniski zaudē interesi par apkārtni un ģimenes locekļiem, izzūd iegūtās prasmes, piemēram, bērns apstājas. Pēc kāda laika bērns ar Tay-Sachs slimību zaudē spēju reaģēt uz kairinājumu, kļūst akls un ievērojami palēnina garīgo attīstību; izzūd muskuļu funkcijas, tostarp spēja pārvietoties, skaņas, ēst un dzert. Vēlākos slimības posmos var rasties krampji.

Situācija ar Tay-Sachs slimību notiek tad, kad kopā ar medicīnisko apskati optometrists (ārsts, kas specializējas redzes orgānu slimībās) atklāj ķiršu sarkanu plankumu. Lai apstiprinātu diagnozi vai identificētu nesēju, nepieciešams noteikt fermenta daudzumu pacienta šķidrumos un audos. Ir nepieciešamas asins analīzes un ādas biopsija (sīku ādas sekciju analīze). Pirmsdzemdību diagnoze ir iespējama ar amniocentēzi (amniona šķidruma aspirācija un analīze, ko iegūst ar augļa urīnpūšļa punkciju).

XIII DAĻA. IZMEKLĒŠANAS SLIMĪBAS

Iedzimtas uzkrāšanās slimības (lizosomu uzglabāšanas slimības) ir slimību grupa, kas attīstās, kad tiek traucēti ogļhidrātu saturoši savienojumi, un ģenētiski noteiktā enzīmu deficīta rezultātā makromolekulas uzkrājas dažādos ķermeņa orgānos un audos.

Starp tiem svarīgākās ir šādas slimību grupas:

• vairāki citi lizosomu uzglabāšanas traucējumi (Pompes slimība).

Līdz šim ir konstatēti aptuveni 100 dažādu uzkrāšanās slimību formu.

Vēl nesen medikamentiem nebija efektīva līdzekļa, lai ārstētu pacientus ar iedzimtajām uzkrāšanās slimībām. Terapija bija paliatīva. Kopš 90. gadiem. 20. gadsimtā sākās lizosomu uzglabāšanas slimību klīniskā korekcija, izmantojot praktiski drošu un efektīvu fermentu aizvietošanas terapiju (Enzyme Replacement Therapy). Šīs terapijas būtība ir fermenta ievadīšana pacienta organismā ar normālu aktivitāti. Fermenta modificētā forma palīdz iekļūt mērķa šūnu šūnās, katalizējot akumulācijas substrātu hidrolīzi. Tā kā fermenta pusperiods šūnā ir vairāki desmiti stundu, dzīvības laikā ir nepieciešams veikt fermentu aizstājterapiju.

Šī sadaļa atspoguļo tikai tās patoloģijas formas, kuras novēro galvenokārt zēniem un pieaugušajiem.

86. nodaļa. MUKOPOLYSAHARIDOSES

Visu lizosomu uzglabāšanas traucējumu dēļ visbiežāk sastopamas mukopolisaharidozes. Šajā patoloģijā lizosomu enzīmu deficīta dēļ mainās saistaudu galvenās vielas, glikozaminoglikānu, katabolisms. Tie ir uzkrājušies šūnu lizosomās, kas izraisa lielas šūnu izmaiņas un raksturīga klīniska attēla veidošanos.

Pirmā informācija par mukopolisakaridozi parādījās 1917. gadā, kad C. Hunter aprakstīja divos brāļos, 8 un 9 gadus vecos, izmaiņas muskuļu un skeleta sistēmā, hepatosplēnijā un kardiomegālijā, kā arī nelielu inteliģences samazināšanos. Pēc diviem gadiem G. Gurlers novēroja identisku, bet smagāku slimības klīnisko priekšstatu 2 zēniem, kuri nebija saistīti ar asinīm.

Saskaņā ar mūsdienu klasifikāciju šobrīd ir 14 veidu mukopolisaharidozes.

Dati par mantojuma veidu, slimības rašanās biežumu, gēnu lokalizāciju un lizosomu enzīmiem, kuru aktivitātes samazināšanās veido atbilstošo patoloģijas formu, kā arī glikozaminoglikānu frakcijas, kas izdalās ar urīnu dažādu tipu mukopolisakaridozes laikā, apkopotas tabulā. 86-1.

Izmantojot DNS diagnostiku, tika konstatēts, ka Q70X mutācija visbiežāk sastopama Krievijas populācijā pacientiem ar a-L-iduronidāzes enzīmu deficītu un ir 52,6%, kas ir salīdzināma ar šīs mutācijas biežumu Skandināvijas valstīs - 62%. W402X mutācija Krievijā ir atrodama tikai 6,1% no probandiem. Salīdzinošā analīze liecina, ka Q70X / Q70X, Q70X / W402X genotipi, kā arī Q70X un W402X mutāciju kombinācija ar nelielām dzēšanu izraisa smagas Gurler sindroma klīniskās izpausmes.

Literatūrā ir aprakstītas visbiežākās mutācijas iduronāta sulfatāzes gēnā (Huntera sindroms). Starp šādām mutācijām Krievijas iedzīvotāju vidū tika reģistrēti: G374G (eksons 8) 7,9% pacientu, mutācijas 88 kodonā 7,9% probandu un 467 kodona mutāciju 9,5% pacientu.

86-1. Tabula. Mantojuma veidi, sastopamības biežums, gēnu lokalizācija, attiecīgo lizosomu enzīmu aktivitātes un glikozaminoglikānu (GAG) izdalītā urīna aktivitātes samazināšanās dažāda veida mukopolisaharidozēs

Mantojuma veids un biežums

Lizosomu fermentu frakcijas GAG trūkums

Autosomālā recesīvā (A / R); 1:40 000

α-L-iduronidāze; HS, DS

α-L-iduronidāze; HS, DS

α-L-iduronidāze; HS, DS

II (vieglas un smagas formas)

Recesīvs, saistīts ar X hromosomu 1:70 000

Iduronāta sulfatāze; HS, DS

N-acetil-N, α-D-glikozaminidāze; HS

VI (vieglas un smagas formas)

Arilsulfatāze B; DS

Piezīmes: GS - heparāna sulfāts; DS - dermatāna sulfāts; KS - keratāna sulfāts; Holesterīna - hondroitīna sulfāti.

No praktiskā viedokļa ir ieteicams sadalīt visu veidu mukopolisaharidozi divās grupās:

Pēdējais ietver Morkio A un B sindromus, un atlikušie 12 ir raksturīgi ar Hurleru līdzīgu fenotipu.

Pacientiem ar Hurler līdzīgu fenotipu piemīt tipiskas kopējas ārējās iezīmes. Parasti tie ietver:

• zems augums ar nesamērīgu skeleta struktūru (ar relatīvi garām ekstremitātēm, īss rumpis un kakls);

• rupjas iezīmes (nogremdētais deguns, bieži vien exophthalmos, biezas uzacis, pilnas lūpas, lielas, bieži vien nav ievietotas mutes dobumā);

• kaulu deformācijas (kyphoscoliosis, piltuves formas krūtis);

• lielo un mazo locītavu kontraktūras;

• nabas un gūžas locītavas trūce;

• limfātiskās riņķa gredzena hipertrofija;

• hepatosplenomegālija. Tipiska patoloģija:

• centrālā nervu sistēma (pazemināts intelekts, parasti diezgan bruto);

• redzes orgāni (radzenes duļķošanās, glaukoma);

• dzirde (dažāda smaguma dzirdes zudums);

• sirds un asinsvadu sistēma (vārstuļu nepietiekamība, miokarda hipertrofija, sirds aritmijas);

• bronhopulmonāro sistēmu (sinusobronopātija ar daudzu mukopurulāru izdalīšanos, elpošanas funkcijas samazināšanos, apnoju).

Pacientiem ar Morkio līdzīgu fenotipu atšķiras:

• aptuvenas iezīmes;

• līkumains krūtis;

• lielo locītavu starpfanganalitātes un stīvuma hipermobilitāte;

• „aproces”, “rožukroni”, ceļa locītavu tilpuma palielināšanās un to valgus uzstādīšana;

Citu orgānu un sistēmu patoloģija ir identiska izmaiņām pacientiem ar Hurler līdzīgu fenotipu.

Diferenciāldiagnoze jāveic galvenokārt starp mucopolysaccharidosis tipiem ar Hurler līdzīgu fenotipu. Hurlera sindromu raksturo agrīna slimības izpausme (pirmie dzīves mēneši), strauja slimības progresēšana, smaga psihotoversijas un motoru attīstības aizkavēšanās un mazs (parasti 45-50 gadi), kas paredz iespēju ārstēt šādus pacientus terapeitiem.

Smaga Huntera sindroma forma (II tipa mukopolisakaridoze) klīniskajos simptomos un ilgmūžībā nedaudz atšķiras no Gurlera sindroma un parasti nav atrodama terapeita praksē. Tomēr šādiem speciālistiem var būt novērojami pacienti ar vieglu slimības formu. Huntera sindroms parasti rodas tikai zēniem. Tas ir saistīts ar recesīvo, X saistīto mantojuma veidu.

Maroto-Lami sindroms atšķiras ar punduru augšanu un parasto inteliģenci. Pacientu paredzamais dzīves ilgums var sasniegt 3035 gadus, tāpēc viņi var būt terapeitu, kardiologu un citu "pieaugušo" speciālistu skatījumā.

Pacientiem ar Hurleru līdzīgu fenotipu bieži tiek minēti endokrinologi, kuriem diagnosticēta hipotireoze. Tomēr normāls TSH līmenis, vairogdziedzera hormoni (T3 un t4) un holesterīna līmenis pacientu asins serumā var novērst šo diagnozi.

Pacientiem ar Morkio sindromu (IV tipa mukopolisakaridoze) ir raksturīga punduru augšana, augsts intelekts un ilgs kalpošanas laiks (> 70 gadi). Šādi pacienti terapeita praksē var tikties.

Ārstējot pacientus ar mukopolisaharīdiem, tiek izmantota simptomātiska, aizvietojoša un koriģējoša terapija. Lietot:

• zāles, kas uzlabo antioksidantu aizsardzību.

Ārstēšana ietver arī tādu medikamentu lietošanu, kuru mērķis ir apkarot osteoporozi, ko bieži novēro mukopolisakaridozē:

Patlaban jaunā mukopolisaharīdu ārstēšanas tehnoloģija kļūst aizvien nozīmīgāka - fermentu aizstājterapija. Šo apstrādes metodi veiksmīgi izstrādā un pilnveido amerikāņu uzņēmumi GENZYME, BioMarin un amerikāņu-britu uzņēmums Shire. Tiek izstrādāti fermenti:

• lronidāze (aldurazims *) - pacientiem ar 3 klīniskiem I tipa mukopolisakaridozes klīniskajiem variantiem (IH-, IH- / S- un IS-tipa);

• Idursulfazs (elapraz *) - pacientu ārstēšanai ar Hunter sindromu - II tipa mukopolisakaridozi;

• galsulfāze (acu plāksteris) * - pacientu ar VI tipa mukopolisakaridozi - Marotolami sindromu - enzīmu aizstājterapijai.

Visas 3 zāles ir reģistrētas Krievijā.

Enzīmu aizstājterapijas princips ir balstīts uz fermentu aktivitātes līmeņa atjaunošanu, kas ir pietiekama, lai hidrolizētu uzkrāto substrātu un novērstu to turpmāku uzkrāšanos. Zāles tiek ievadītas parenterāli dažādās devās uz 1 kg ķermeņa masas, ilgu laiku (3-4 stundas), ar biežumu 1 reizi nedēļā.

Kritēriji ārstēšanas ar enzīmu aizvietojošiem medikamentiem efektivitātei ir šādi:

• 6 minūšu ilgs tests (palieliniet pacienta nobraukto attālumu);

• elpošanas funkciju uzlabošana;

• sirds un aknu kreisā kambara izmēru samazināšana;

• glikozaminoglikānu nieru ekskrēcijas samazināšanās (vidēji

Tomēr šīs izmaiņas attiecas tikai uz jaunākiem bērniem un ar vieglu slimības formu. Gados vecākiem pieaugušajiem, kuriem ir smaga klīniskā slimības aina, pozitīvā dinamika ārstēšanas laikā ir mazāk izteikta.

Blakusparādības tiek reģistrētas apmēram viena trešdaļa pacientu, un tās visas attiecas uz mērenu vai mērenu smagumu. No tiem visizplatītākie:

• muguras sāpes;

• drebuļi un drudzis;

• asinsspiediena pazemināšanās vai palielināšanās;

• sāpes vēderā un caureja.

Praktiski visi pacienti ārstēšanas procesā uzkrājas IgG klases antivielas uz fermentu aizvietojošām zālēm. Tomēr antivielu veidošanās ietekme uz fermentu aizstājterapijas drošību un efektivitāti līdz šim nav skaidra. Mucopolysaccharidosis terapeitiskās iedarbības komplekss noteikti ietver:

• fizikālā terapija ar dominējošu ietekmi uz muskuļu un skeleta sistēmu (mugurkaulu un locītavām);

Norādījumos veiciet ķirurģiskas iejaukšanās pasākumus, tostarp:

• operācijas ar karpālā kanāla sindromu;

• protēzes sirds vārsti;

• gūžas protezēšana.

Sociālā adaptācija un rehabilitācija. Pacientu ilgtermiņa novērošana liecina, ka terapeitisko un atpūtas aktivitāšu kompleksa ietekmē, īpaši pacientiem ar Hurler-Scheie, Sheye, Hunter (vieglajiem) sindromiem, Morkio A un Maroto-Lamy (IV, V, II, IVA un VI veidi) ), tiek novērota galvenā patoloģiskā procesa stabilizācija, veiksmīga sociālā adaptācija un zināšanu profesionāla orientācija. Pieaugušie pacienti saņem augstāko vai vidējo speciālo izglītību, galvenokārt humanitāro (sociologs, skolotājs, ekonomists, jurists uc).

Pacienti var būt precējušies un viņiem ir veseli bērni. Sakarā ar recesīvo, X saistīto II tipa mukopolisakaridozes mantojumu (Huntera sindromu), vīriešu meitas vienmēr ir obligātas (obligāti) Hunter sindroma gēna nesēji, un viņu risks piedzimt zēniem ar Huntera sindromu ir ļoti augsts - 50%.

Mucopolysaharīdu profilakses pamats tiek uzskatīts par ģenētisku konsultāciju ģimenēm, kam seko pirmsdzemdību diagnoze (lizosomu enzīmu aktivitātes noteikšana korionu biopsijas paraugos un augļa nabassaites asinīs). Aizvien biežāk ir svarīgi, lai DNS diagnoze tiktu konstatēta mukopolisakaridozei.

87. nodaļa. SPHYNHOLIPIDOSA

Glikolipidozes apvieno lielu glikolipīdu uzkrāšanās slimību grupu, kas attīstās galvenokārt iedzimta traucējuma dēļ šo savienojumu ogļhidrātu komponenta sadalījumā. Tā kā galvenie glikolipīdi cilvēkiem ir sfingoglikolipīdi, iedzimtu glikolipīdu bojājumu gadījumā tiek izmantoti termini “sfingoglikolipidoze” vai “sfingolipidoze”.

Spingolipidozi galvenokārt pārstāv šādas formas:

Gangliozidoze ir ģenētiski neviendabīga slimību grupa, kas pieder pie sfingolipidozes klases. Spingolipīdi ir nervu sistēmas šūnu membrānas komponenti. Atsevišķi gangliozīdi pirmo reizi tika konstatēti urīnā urīnā, izmantojot plānslāņa hromatogrāfiju 60. gadu sākumā. no pagājušā gadsimta. Gangliozidozes veidošanās ir saistīta ar lizosomu fermentu trūkumu, kas nodrošina gangliozīdu katabolismu, kas noved pie tā uzkrāšanās dažādos audos un galvenokārt nervu sistēmā.

Saskaņā ar mūsdienu klasifikāciju Gm1 un Gm2gangliosidozes ir izolētas. Zīme G apzīmē gangliozīdu; m - monosialīds; skaitļi 1 un 2 norāda cukura molekulu skaitu ķēdē.

Gm1-gangliosidoze ir saistīta ar p-galaktozidāzes lizosomu enzīma trūkumu. Atkarībā no izpausmes kursa smaguma un laika, ir 3 veidi:

• I tips - Norman-Landing tipa, sistēmiskā infantilā gangliosidoze, ģeneralizēta Gm1-gangliosidoze;

• II tips - Dery sindroms, vēlu inficējošs Gm1-gangliosidoze, Gm1-gangliosidoze;

• III tips - hroniska G1-gangliosidoze, pieaugušo gangliosidoze.

Pirmie 2 veidi parādās agrīnā vecumā - no 3 mēnešiem līdz 3 gadiem.

III tipa izpausmes pieaugušajiem (gaitas traucējumi un runas traucējumi). Šāda veida klīnisko attēlu raksturo progresīva distonija un nelielas mugurkaula deformācijas. Intelektuālā attīstība neietekmē. Gangliozidoze Gm1 un Gm2, ko raksturo kardiomiopātijas attīstība.

Gm1-gangliosidoze - slimības, kas saistītas ar gangliozīdu uzkrāšanos šūnās, pateicoties gēna kodēšanai, kas kodē p-D-galaktozidāzes sintēzi.

Gm1-gangliosidoze I tips

Pirmo reizi slimība tika aprakstīta 1964. gadā, saukta par „ģimenes neirovizikulāro lipidozi”. I tipa gm1-gangliosidoze ir visbiežāk sastopamā gangliozidoze.

ĢENĒTISKIE DATI UN PATOGENESIS

Slimība ir mantota autosomālā recesīvā veidā. Pastāv dažādas gēnu lokalizācijas, kas ir atbildīgas par β-galaktozidāzes enzīma trūkumu: 3. hromosomā, p21.33 lokusā, 12. un 22. hromosomās.

Slimība izpaužas dzimšanas vai dzīves pirmajos mēnešos. To raksturo pakāpeniska psihomotorās attīstības kavēšanās, krampji, muskuļu hipotonija, muskuļu un skeleta sistēmas (kyphoscoliosis, ekstremitāšu kontrakcijas), acu (radzenes necaurredzamība), parenhīma orgānu (hepatosplenomegālijas) un hirsutisma sajūta. Bieži dzimšanas brīdī citi pievērš uzmanību neparastam bērna fenotipam: iegarena augšējā lūpa, gingivāla hipertrofija, macroglossia, zema auss, pietūkuši plakstiņi. Slimība beidzas letāli apmēram 1,5-2 gadus no bronhopneumonijas.

Laboratorijas un rentgena pētījumi

Kad bioķīmiskie pētījumi ar ādas leikocītiem un fibroblastu kultūru nosaka būtisku lizosomu fermenta p-galaktozidāzes aktivitātes samazināšanos.

Ar pacientu urīnu izdalījās liels oligosaharīdu daudzums.

Nozīmīgākās diagnostiskās radioloģiskās pazīmes ir subperiostāli veidojumi garos cauruļveida kaulos un ribās, pēc tam kaulu audu demineralizācija, diafīzes paplašināšanās, epifizu plākšņu slīpums.

Histoloģiskie pētījumi pierāda pietūkumu, "putu" šūnas aknās, liesā, limfmezglos, zarnās, plaušās, glomerulos un tubulās. Ja gaismas mikroskopija smadzeņu garozā neironos ir uzpampušas šūnas ar pycnotic kodoliem, pārvietotas uz perifēriju.

Specifiska terapija nepastāv. Ārstēšana ir simptomātiska.

Iespējamā slimības pirmsdzemdību diagnoze - fermenta p-galaktozidāzes aktivitātes noteikšana augļa koriona, amnija šķidruma un nabassaites asins šūnās.

Gm1-gangliosidoze II tips

Gm1-gangliosidoze II tipa (Derija sindroms) pirmo reizi tika izolēta no vispārējās gangliozidozes grupas 1968. gadā.

ĢENĒTISKIE DATI UN PATOGENESIS

Slimība ir mantota autosomālā recesīvā veidā. Patoloģijas gēns tiek attēlots 3. hromosomas īsā rokā p21.33 lokusā, kur mutācijas izraisa p-galaktozidāzes lizosomu enzīma trūkumu un Gm1-gangliozīda uzkrāšanos nervu šūnās. Līdz ar to iekšējos orgānos, galvenokārt parenhīmajos, tiek nogulsnēts arī Gm1-gangliozīds.

Izpausmes noteikumi atšķiras līdz 16. dzīves mēnesim. Pirms slimības sākuma parasti sākas bērna normāla agrīna attīstība.

Pirmās patoloģijas pazīmes ir:

• motora funkciju aizkavēšanās vai regresija;

Bērniem stāvot un staigājot ir nestabili, bieži sastopami, nekoordinētas rokas kustības. Konvulsīviem paroksismiem ir atšķirīgs raksturs, bet visizplatītākie ir miokloni. Slimība progresē, un līdz 3 gadu vecumam bērni nevar staigāt un sēdēt paši, veidojas spastiskums, pseudobulba simptomi parādās kā siekalošanās un gagging rīšanas laikā. Intelekts nepārtraukti samazinās.

Nāve parasti notiek pēc 3-10 gadiem no slimības sākuma no bronhopneumonijas.

Leukocītos un ādas fibroblastu kultūrā ir konstatēta β-galaktozidāzes aktivitātes samazināšanās. Pacientu urīnā izdalās glikoproteīna sadalīšanās produktu daudzums - keratāna tipa frakcijas un dažādas vielas, kas satur galaktozi.

Rentgena izmeklēšana atklāj mugurkaula ķermeņa hipoplaziju.

Pēcnāves pētījumi liecina par smadzeņu garozas mērenu atrofiju un izteiktu smadzenēm. Glikoproteīnu un keratāna sulfāta sadalīšanās produktu uzkrāšanās dēļ tiek atzīmēts intensīvs „baloto” (pietūkušo) šūnu skaita pieaugums aknās, liesā, plaušās un kaulu smadzenēs.

Ārstēšana ir simptomātiska un ietver pretkrampju līdzekļus, vitamīnu un antioksidantu kompleksu.

Pirmsdzemdību diagnoze ir iespējama šāda veida gangliosidozei.

III tipa gm1-gangliozidoze

Patoloģijas izplatība nav noteikta. Slimība ir visizplatītākā Japānā.

ĢENĒTISKIE DATI UN PATOGENESIS

III tipa Gml-gangliosidoze tiek mantota autosomālā recesīvā veidā.

Slimību, kā arī citus Gml-gangliosidozes veidus izraisa lizosomu enzīma p-galaktozidāzes trūkums, un tā patoģenēze ir identiska I tipa Gml-gangliosidozes patogenēzei.

Slimības izpausmes laiks ir no 3 līdz 30 gadiem. Klīniskajā attēlā dominē neiroloģiskie simptomi, kuros dominē ekstrapiramidālie traucējumi. Agrīnās pazīmes ir nestabilitāte un distonija ar pakāpenisku smaguma palielināšanos. Vēlāk pievieno disartriju, disfāgiju, okulomotoriskos traucējumus, rokraksta izmaiņas. Samazināta izlūkošana var izraisīt demenci. Var rasties mērenas osteo-locītavu izmaiņas. Slimība var ilgt vairākas desmitgades.

Laboratorijas un rentgena pētījumi

Leukocītos un pacientu ādas fibroblastu kultūra nosaka lizosomu enzīma p-galaktozidāzes aktivitātes samazināšanos.

Urīnā konstatēts palielināts keratāna frakciju daudzums un dažādas vielas, kas satur galaktozi.

Patoloģiskie pētījumi ar gaismas mikroskopiju nosaka bazālo gangliju neironiem, citoplazmas balonēšanu un izplūdušo granulu saturu tajā. Bazālajos ganglijos nosaka neironu un gliozes zudumu. Gangliozīda Gm1 uzkrāšanos novēro tikai smadzeņu bazālo gangliju šūnās.

Gm2-gangliosidoze - slimības, kas saistītas ar gangliozīdu uzkrāšanos šūnās un audos. Šo slimību pamatā ir fermentu - heksozaminidāžu - trūkums, kas parasti veic gangliozīdu katabolismu.

Gm2-gangliosidozi izraisa heksozaminidāžu trūkums un ietver 5 veidus.

Atkarībā no klīnisko pazīmju izpausmes smaguma un laika, gangliosidozes parasti iedala akūtās, subakūtās un hroniskās formās.

• Akūtas formas parasti izpaužas agrīnā bērnībā un ātri izraisa bērnu nāvi.

• Subakūtās formas izpaužas 2-10 gadu vecumā ar turpmāku psihomotorās attīstības regresiju.

• Hronisku formu izpausme atšķiras no pusaudža vecuma līdz pieaugušajiem.

Klīniskajā attēlā dominē neiroloģiskie simptomi, koordinācijas traucējumi, ataksija, runas traucējumi un ikdienas prasmes, krampji. Dažiem pacientiem tiek konstatēta optisko nervu atrofija un pigmentārā retinopātija. Klīniskajā fenotipā var dominēt spinocerebellārā deģenerācija (progresējoša mugurkaula muskuļu atrofija) vai psihoze (hebefreniska šizofrēnija). Slimībai ir autosomāls recesīvais mantojuma veids.

Gm2-gangliosidoze I tips

I tipa Gm2-gangliosidoze (Tay-Sachs slimība) pirmo reizi tika saukta par „ģimenes amaurotisko idiociju”.

Heterozigota pārvadājuma biežums ir attiecīgi 1: 167 un 1:31 vispārējā un ebreju populācijā.

ĢENĒTISKIE DATI UN PATOGENESIS

Patoloģija ir mantota autosomālā recesīvā veidā. Gēnu, kas kodē heksosaminidāzes a-apakšvienību, kartē uz hromosomas 15 garās rokas, lokusā Q23-q24 - 15q23-q24. A-apakšvienības heksozaminidāzes defekts ietekmē heksozaminidāzes A enzīma aktivitāti, kas izraisa Gm2-gangliozīda uzkrāšanos centrālās nervu sistēmas struktūrās.

Makroskopiski smadzenes izskatās paplašinātas. Noteikts smadzeņu garozas, smadzeņu, optisko nervu atrofija, kā arī kambara palielināšanās. Baltās smadzeņu smadzenes bieži atklāj nekrozes zonas. Ar ilgu slimības gaitu ir samazinājies neironu skaits garozā. Glia proliferācija un smadzeņu balto vielu hipomielinizācija ir skaidri reģistrēta. Fosfolipīdi, fosfoglicerīdi, sulfatīdi un sfingolipīdi ir pozitīvi krāsoti neironos.

Slimība izpaužas 4. - 6. dzīves mēnesī. Līdz šim datumam bērnu attīstība ir piemērota vecumam. Pirmās slimības pazīmes ir nenormāla akustiskā motora reakcija, svārsta līdzīga nistagma un spēju zaudēt sēdēšanu.

Sākotnējās akustiskās-motora reakcijas anomālijas izpaužas šādi: pēc jutekļu iedarbības (parasti akustiski - plaukstošas ​​rokas, skaļa klauvēšana, spilgta gaisma, pieskāriens utt.) Bērnam ir pēkšņa īss pagarinājums pleciem un dažos gadījumos kājas.

No aptuveni 4 mēnešiem bērns sāk rādīt motorisko funkciju regresiju, parasti apvienojoties ar straujo neiropsihiskās attīstības aizkavēšanos. Zaudēja interese par rotaļlietām un apkārtējiem objektiem, zaudēja emocionālu kontaktu ar vecākiem. Redzes asums strauji samazinās un pilnīga aklums parasti attīstās par 8 mēnešiem.

Vēlīnā slimības stadijā notiek konvulsīvi paroksismi, kam ir vispārējs toniskais-kloniskais raksturs un ko bieži izraisa trokšņa efekti.

Trešajā dzīves gadā attīstās dziļa demence, kachexija un dekerebrācijas stingrība.

Laboratorijas un rentgena pētījumi

Kad bioķīmiskie pētījumi asins leikocītos un ādas fibroblastu kultūrā nosaka heksozaminidāzes A aktivitātes samazināšanos ar normālu vai paaugstinātu heksozaminidāzes B aktivitāti.

Galvaskausa kaulu rentgenstaru atklāj to neatbilstību.

Apstrāde un profilakse

Nepieciešamā medicīniskā un ģenētiskā konsultēšana. Pirmsdzemdību diagnoze ir balstīta uz heksozaminidāzes A un B enzīmu aktivitātes noteikšanu koriona villas biopsijas paraugos, amnija šķidruma šūnās un augļa nabassaites asinīs.

Slimības ārstēšana ir simptomātiska.

II tipa gm2-gangliozidoze

Pirmā tipa Gm2-gangliosidoze (Sandhoff slimība) pirmo reizi tika aprakstīta 1968. gadā.

ĢENĒTISKIE DATI UN PATOGENESIS

Slimība ir mantota autosomālā recesīvā veidā. Patoloģijas gēns ir kartēts 5. hromosomas garajā rokā Q13-5q13 lokusā.

Slimību izraisa heksozaminidāzes p-apakšvienības defekts, kas nosaka heksozaminidāžu trūkumu gan A, gan B. Tā rezultātā abu fermentu aktivitāte samazinās, kas izraisa Gm2-gangliozīdu uzkrāšanos centrālajā nervu sistēmā.

Patoloģiskos pētījumos reģistrē smadzeņu lieluma palielināšanos smadzeņu un optisko nervu atrofijas laikā un smadzeņu garozas retināšanu. Smadzeņu audu gaismas mikroskopija atklāj lielu skaitu "balonu" šūnu, kuru kodoli tiek nospiesti atpakaļ šūnu perifērijā, un citoplazma šķiet putojoša. Raksturīgas ir difūzās demielinizācijas pazīmes lielo puslodes, smadzeņu un smadzeņu stumbra baltajā vielā.

Aknu, nieru, aizkuņģa dziedzera un limfmezglu biopsijas paraugos nosaka intracelulāros lipīdu ieslēgumus ar putu citoplazmas veidošanos.

Tiek atšķirtas slimības bērnu un mazuļu formas.

Zīdaiņu forma izpaužas 4-6 mēnešu vecumā. Pirmās slimības pazīmes ir identiskas Tay-Sachs slimības klīniskajiem simptomiem: patoloģiska akustiska motora reakcija, nistagms, muskuļu hipotonija ar turpmāku spastiskumu, aizkavēta neiropsiholoģiska attīstība un krampji. Var novērot hepatomegāliju un kardiomiopātiju.

Slimību raksturo strauji progresējošs kurss ar garīgu regresiju, masas pieauguma parametru samazināšanās.

Slimības nepilngadīgo formu raksturo maigāks un lēnāk progresējošs kurss, kurā pacienti dzīvo līdz pilngadībai.

Ja bioķīmiskos pētījumus asins leikocītos, ādas fibroblastu un asaru šķidruma kultūru nosaka lizosomu hidrolāžu - heksozaminidāzes A un B - aktivitātes samazināšanās. Ir konstatēti N-acetilglikozamīnu saturoši oligosaharīdi.

Apstrāde un profilakse

Ģenētiskās konsultācijas. Pirmsdzemdību diagnoze ir balstīta uz heksamīna fermentu aktivitātes noteikšanu.

nidaza A un B koriona villus biopsijas paraugos, amnija šķidruma šūnās un augļa auklas asinīs.

Ārstēšana ir simptomātiska.

III tipa Gm2-gangliosidoze

Sākotnēji III tipa gm2-gangliosidoze (Bernheimera Seitelbergas slimība) tika ņemta vērā vēlu inficējošu amaurotiskās idiocijas formu struktūrā.

ĢENĒTISKIE DATI UN PATOGENESIS

Slimība ir mantota autosomālā recesīvā veidā. Slimību izraisa heksozaminidāzes A fermenta aktivitātes samazināšanās (lai gan ir fermenta atlikušā aktivitāte).

III tipa Gm2-gangliosidoze ir mazāk atšķirīga nekā I un II tipa, Gm2-gangliozīda uzkrāšanās centrālās nervu sistēmas struktūrās.

Kad patoloģiskie pētījumi atklāj atrofiskas izmaiņas galvenokārt vizuālajos pilskalnos un vizuālajos traktos. Noteikt neironus ar putojošu citoplazmu.

Slimība sāk izpausties bērna dzīves otrā gada 1. vai sākumā:

• aizkavēta psihomotorā attīstība;

• kustību koordinācijas trūkums;

Kad slimība progresē, parādās spastiskums un krampji.

Slimības nāve parasti notiek 5-10 gadu vecumā.

Laboratorijas, funkcionālie un patoloģiskie pētījumi

Vēlākajos slimības stadijās redzes nerva disku atrofija tika diagnosticēta.

Leukocītos un ādas fibroblastu kultūrā tiek konstatēts heksozaminidāzes A aktivitātes samazināšanās, saglabājot fermenta atlikušo aktivitāti.

Ar sānu CT un smadzeņu MRI tiek konstatēta smadzeņu un smadzeņu atrofija.

Apstrāde un profilakse

Ārstēšana ir simptomātiska un identiska citiem Gm2-gangliosidozes veidiem.

Slimību profilakse - medicīniskā ģenētiskā konsultēšana ģimenēm. Pirmsdzemdību diagnoze ir balstīta uz heksozaminidāzes fermentu aktivitātes noteikšanu korionu biopsijas paraugos, amnija šķidruma šūnās un augļa nabassaites asinīs.

IV tipa gm2-gangliosidoze

Pirmā tipa Gm2-gangliosidoze pirmo reizi tika aprakstīta 1969. gadā

ĢENĒTISKIE DATI UN PATOGENESIS

Patoloģija ir mantota autosomālā recesīvā veidā. Gm2gangliozidozes gēns ir kartēts 5. hromosomas garajā rokā lokusā Q31-q33.1 - 5q31-q33.1. Slimību izraisa proteīna aktivatora trūkums, kas izraisa katabolisma samazināšanos un Gm2-gangliozīda uzkrāšanos. Fermentu heksosaminidāzes A un B aktivitāte saglabājas normāla. Ir ierosināts, ka daži IV tipa Gm2-gangliosidozes gadījumi var būt saistīti ar strukturālām izmaiņām heksosaminidāzes A.

Patoloģiskos pētījumos smadzeņu garozas un smadzeņu stāvokļa atrofija. Kad gaismas mikroskopija atklāj neironu tūsku.

Slimības izpausmes laiks un klīniskais attēls ir identiski Thea-Sachs amavotikas idiocijai. Nāve notiek 2-4 gadu laikā.

Laboratorijas un funkcionālie pētījumi

Neiroradioloģiskie pētījumi (CT, MRI) ir nespecifiski un vēlīnā stadijā tie ļauj diagnosticēt garozas atrofiju.

Kad bioķīmiskos pētījumus par ādas leikocītiem un fibroblastu kultūru nosaka Gm2-aktivatora proteīna trūkums.

Ārstēšana ir simptomātiska un neatšķiras no citu gangliosidozes veidu ārstēšanas.

Galaktosialidoze ir uzkrāšanās slimību grupa, kas saistīta ar 2 enzīmu, p-galaktozidāzes un neuroamnidāzes kombinēto deficītu, kas ir sekundārs trūkstošajai lizosomu olbaltumvielai, aizsargājošajam proteīnam katepīnam (РРСА-proteīns), kas stabilizē p-D-galaktozidāzi un neiraminidāzi. Slimības gēns atrodas hromosomā 20q13.1.

Gandrīz 60% visu pacientu ar galaktozialidozi veido pusaudžu un pieaugušo formas, vīrieši pārsvarā.

Sākotnējās izpausmes var novērot no agrīnās bērnības perioda (tā sauktais infantilais veids), tomēr slimību raksturo plaša slimības izpausmju klāsts no 1 gada līdz 40 gadiem. Ja novēro pieaugušo perioda izpausmes pacientiem:

• sejas īpatnību rupjums (pēc gargoilisma veida);

• skriemeļu augstuma samazināšana (platyspondilia);

• neiroloģiski simptomi (mioklonusa epilepsija, vispārēji krampji, smadzeņu ataksija, progresējoša garīga atpalicība);

• dzirdes zudums (konstatēts pusē pacientu);

• redzes asuma samazināšanās (70-80% gadījumu);

Novērotās raksturīgās fundus izmaiņas:

• "ķiršu akmens" simptoms;

• norādiet kataraktu un krāsu aklumu (retāk).

50% pacientu nosaka difūzo angiokeratomu. Visceromegālija parasti nav. Slimībai ir autosomāls recesīvais mantojuma veids.

Slimību pirmo reizi vācu pediatrs A. Niemanns aprakstīja 1914. gadā. L. Pick 1927. gadā apkopoja vairāku pacientu klīnisko un patoloģisko novērojumu rezultātus un noteica raksturīgās histoloģiskās īpašības, kas raksturīgas šai slimībai.

ĢENĒTISKIE DATI UN PATOGENESIS

1961. gadā tika identificēti 4 Niemann-Pick slimības veidi: klasiskā infantilā vai neiroloģiskā forma (A tips); viscerāls, bez neiroloģiskām pazīmēm (B tips); subakūtas vai nepilngadīgās formas (C tips); Jaunā Skotijas versija (D tips). Pacientu audu paraugos ar A un B tipa Niemann-Pick slimību skābes sfingomielināzes aktivitāte samazinās.

Pašlaik grupa ar nosaukumu “NiemannPick slimība” apvieno 4 slimību veidus: A, B, C1 un C2, un, lai gan tie visi ir klīniski līdzīgi, tie ir 3 fundamentāli atšķirīgas slimības no bioķīmiskajiem un molekulārajiem ģenētiskajiem aspektiem. Tiek aprakstītas Niemann-Pick slimības pieaugušo formas - E un F tips.

Niemann-Pick slimības A un B variantu attīstība ir saistīta ar mutācijām sfingomielīna fosfodiesterāzes I (SMPD-I) gēnā, kas kodē enzīmu, skābes sfingomielināzi (ASM). Mutāciju rezultāts SMPD-I gēnā ir tā aktivitātes samazināšanās. Šādā gadījumā sfingomielīna šķelšanās fosfolīnā un keramīdā tiek traucēta un tās uzkrāšanās notiek visu orgānu un audu, tostarp smadzeņu, šūnās.

B tipa sphingomielīns uzkrājas galvenokārt iekšējos orgānos un praktiski nav nogulsnēts smadzenēs.

SMPD-I gēns ir kartēts 11. hromosomā, 11p15.4-p15.1 lokusā. Pacientiem ar A tipa Niemann-Pick slimību ASM aktivitāte ir 5% vai mazāka nekā parasti, un B tipa pacientiem ASM atlikušā aktivitāte ir augstāka.

C tipa Niemann-Pick slimības attīstība ir tādas transmembrānas proteīna struktūras pārkāpums, kas ir iesaistīta eksogēno holesterīna pārnesei, kas saistīta ar mutācijām NPC1 gēnā (18. hromosomu lokalizācija 18q11-q12), kas izraisa mutācijas NPC2 gēnā (hromosomas 14q24 locus)

soma 14) un izraisa holesterīna saistošā proteīna struktūras traucējumus. Tādējādi mutācijas NPC1 vai NPC2 gēnos izraisa nekesterēta holesterīna uzkrāšanos šūnās.

95% gadījumu cēlonis ir mutācijas NPC1 gēnā un pārējās - mutācijas NPC2 gēnā.

Niemann-pick slimībai ir autosomāls recesīvais mantojuma veids. Niemann-Pick slimības A un B veida aptuvenais sastopamības biežums ir aptuveni 1: 100 000 un C - 1: 150 000.

Slimība notiek dažādu etnisko grupu bērniem, bet galvenokārt (30-50% no visiem aprakstītajiem gadījumiem) starp Ashkenazi ebrejiem. A tipa biežums ebreju iedzīvotāju vidū ir 1: 30 000.

Makroskopiski atzīmē aknu, liesas, limfmezglu lieluma un blīvuma pieaugumu. Liesas griezuma virsma ir dzeltenīgi rozā, un limfmezgli un aknas ir dzeltenas. Raksturīga smadzeņu kopējās masas samazināšanās, lielo puslodes balto vielu atrofija, vidēja kambara paplašināšanās. Gaismas mikroskopijā šūnas ar lipīdu ieslēgšanu tiek konstatētas daudzos orgānos un audos. Šūnu citoplazma daudzu vakuolu dēļ šķiet putojoša. Centrālās nervu sistēmas struktūru gaismas mikroskopija ļauj konstatēt neironu skaita samazināšanos, to deformāciju lipīdu ieslēgšanās dēļ lizosomās. Pētījumos ar skartajiem orgāniem un audiem atklājas sfingomielīna un nemesterificēta holesterīna uzkrāšanās. Īpaši daudz ieslēgumi aknu un liesas šūnās.

A tipa slimības izpausme notiek galvenokārt bērna agrīnā vecumā - no 4 līdz 6 mēnešiem. Viņi pievērš uzmanību letarģiska bērna simptomu kompleksam, trauksmei, barošanas grūtībām, dažreiz slikta dūša, vemšana, caureja, nepamatots ķermeņa temperatūras pieaugums, elpošanas traucējumi. To raksturo aknu un liesas palielināšanās, dzelte, vispārināta limfadenopātija. Iespējami krampji, biežāk mioklonusa, nistagmas un redzes asuma samazināšanās. Pakāpeniski atgūst iegūtās prasmes, samazinās interese par apkārtējo pasauli. Bērna dzīves otrajā gadā kļūst redzamas kaksiņas un augšanas aizkavēšanās. Slimības gala stadijās spastiskums, opisthotonus, bulbar

pārkāpumi, cīpslu refleksu trūkums. Nāvējošais iznākums parasti notiek 3. dzīves gadā. A un B tipi atšķiras ar agrīno CNS bojājumu sākumu un progresēšanu A tipā. B tipam ir jaunāka un daudzveidīgāka hepatosplenomegālijas progresēšana un iespējamā cirozes attīstība. Dažiem pacientiem attīstās progresējoša plaušu bojājumi ar elpas trūkumu, hipoksiju un plaušu infiltratīvām pārmaiņām.

Laboratorijas un radioloģiskās pazīmes

Biochemiskais pētījums atklāj aknu enzīmu pieaugumu un dažreiz hiperlipidēmiju. Asins leikocītu gadījumā ādas fibroblastu kultūru nosaka sphingomielināzes enzīma aktivitātes samazināšanās.

Asins analīzi raksturo mērena anēmija un trombocitopēnija. Perifērās asins leikocīti, alveoli un kaulu smadzeņu biopsijas paraugi norāda uz "putu" šūnu (Niemann-Pick šūnu) klātbūtni.

Plaušu rentgena izmeklēšana slimības terminālajos posmos bieži diagnosticē vairākus infiltrācijas fokusus.

Kritēriji A un B tipa Niemann-Pick slimības diagnozei:

• slimības galveno simptomu izpausme pirmajā dzīves gadā;

• psihomotorās attīstības regresija;

• aptuvenas iezīmes;

• anēmija un trombocitopēnija;

• lizosomu enzīmu sfingomielināzes aktivitātes samazināšanās perifērās asins leikocītos.

Jāatzīmē, ka B tipa Niemann-Pick slimībai ir vēlākas klīnisko pazīmju izpausmes un smagums. Pacientiem, kuriem ir šāda veida slimība, ir ilgāks dzīves ilgums, un tie var arī saskarties ģimenes ārstu un citu "pieaugušo" speciālistu praksē.

Efektīva slimības ārstēšana nav izstrādāta. Terapija ir simptomātiska. Neliels uzlabojums tika novērots kaulu smadzeņu transplantācijas laikā. Gēnu terapijas mēģinājumi, veicot tikai izmēģinājumus ar dzīvniekiem. Pēdējos gados Niemann-Pick C tipa slimības ārstēšanai tiek izmantota miglustate - neliela iminosugāra molekula, kas darbojas kā konkurētspējīgs glikozilceramīda sintāzes enzīma inhibitors, kas samazina neirotoksisko gangliozīdu Gm2 un Gm3, laktosilceramīda un glikozilceramīda nogulsnēšanos. Krievijā narkotiku reģistrēja 2010. gadā ar nosaukumu “Veil” (miglustat). Dienas deva pieaugušajiem un bērniem, kas vecāki par 12 gadiem, ir 200 mg 3 reizes dienā.

Profesionāli kompetenta ģenētiskā konsultācija ģimenēm.

Pirmsdzemdību diagnoze balstās uz sfingomielelāzes enzīma aktivitātes noteikšanu korionu biopsijas paraugos, amnija šķidruma šūnās un augļa nabas saites asinīs.

Šī slimība pirmo reizi tika aprakstīta 1882. gadā P. Gaucher. 1907. gadā Gošē slimība tika iekļauta uzkrāšanas slimību grupā.

Pašlaik ir 3 Gošē slimības varianti ar dažādiem klīniskiem fenotipiem:

• I tipa - hroniska forma (bez nervu sistēmas patoloģijas);

• II tips - akūta ļaundabīga infantila forma ar neiroloģiskiem simptomiem;

• III tipa subakūtas nepilngadīgo forma ar neiroloģiskiem simptomiem.

Gošē slimība ir sastopama visās etniskajās grupās ar biežumu 1:40 000-1: 60 000, bet visaugstākā slimības sastopamība (1: 450) raksturīga Ashkenazi ebrejiem.

ĢENĒTISKIE DATI UN PATOGENESIS

Patoloģija ir mantota autosomālā recesīvā veidā.

Gošē slimības gēns ir kartēts uz 1. T

Slimību izraisa glikocerebrosidāzes (skābes beta-glikozidāzes) deficīts.

Pašlaik ir identificēti aptuveni 200 mutantu alēļu, kas daļēji vai pilnīgi bloķē glikocerebrosidāzes katalītisko aktivitāti un bieži samazina tā stabilitāti un eliminācijas pusperiodu.

Tā kā šī enzīma nepietiekama funkcija retikuloendoteliālās sistēmas šūnās, uzkrājas glikozilceramīds (keramīds, kas satur glikozi). Tiek ierosināts, ka glikokeramīdam ir toksiska iedarbība uz aknu, liesas un citu iekšējo orgānu šūnām, kā arī veicina neironu iznīcināšanu, bet glikokeramīda uzkrāšanās neironos nenotiek.

Gošē slimības tips I parasti notiek pirmajos dzīves gados, bet var izpausties vecākiem bērniem un pieaugušajiem. Šī slimība atšķiras no citiem centrālās nervu sistēmas bojājumu veidiem. Tas ir visbiežāk sastopamais Gošē slimības veids, kas sastopams starp visām tautībām, bet dominē Austrumeiropas izcelsmes cilvēku bojājumi.

Pacientiem ar I tipa slimībām ir slikta dzīves kvalitāte pastāvīga noguruma, vājuma, sliktas veselības, vājākas fiziskās slodzes un hronisku sāpju dēļ. Bērni mēdz būt trāpīgi, un pusaudžiem seksuālās attīstības kavēšanās. Skeleta sistēmas sakāve ir nozīmīgākais I tipa Gošē slimības simptoms, un tas ietver kaulu sāpes, osteopēniju, ekstravaskulāru nekrozi un patoloģiskus lūzumus. Tomēr šie simptomi bieži tiek atstāti novārtā un nav saistīti ar ārstiem ar slimību.

Tipiska slimības pazīme ir hepatosplenomegālija, kas var izraisīt patoloģiskas aknu funkcijas. Iespējams plaušu bojājums ar plaušu hipertensiju.

Diezgan bieži pacientiem ar šāda veida slimībām rodas ekhimoze un asiņošana.

Pacientu paredzamais dzīves ilgums svārstās no 2 līdz 80 gadiem, tāpēc terapeiti savā praksē var tikties ar šāda veida Gošē slimību.

Laboratorijas un funkcionālie dati

Asins leikocītos un ādas fibroblastu kultūrā tiek noteikta lizosomu enzīma glikocerebrosidāzes ārkārtīgi zema aktivitāte.

Klīniskajā asins analīzē tiek konstatēta anēmija un trombocitopēnija.

Skeleta CT un MRI laikā pacienti ar Gošē slimību uzrāda kaulu iznīcināšanu, līzi, sklerotiskus bojājumus, ekstravaskulāru nekrozi un kaulu trabekulātu pārvietošanos kaulu smadzeņu aizvietošanas dēļ ar Gaucher šūnām.

Visbiežāk sastopamā rentgena zīme Gošē slimībai ir cauruļu līdzīga deformācija, ko raksturo kaulu rekonstrukcijas neveiksme distālajā augšstilbā un tuvākajā stilba kaula kaulā.

• I tipa Gošē slimība. Šāda veida slimība ir jānošķir no leikēmijas, limfomas, mielodisplāzijas, reimatoīdā artrīta un Perthes slimības.

• Gošē slimības II un III veidu raksturo agrīna izpausme, neiroloģiski traucējumi un īss paredzamais dzīves ilgums (īpaši II tipa slimība), tāpēc varbūtība, ka terapeita praksē tiek apmierinātas šīs slimības, ir ārkārtīgi zema.

Gošē slimība ir kļuvusi par pirmo slimību, kas ir uzņēmīga pret enzīmu aizstājterapiju. Pirmā ārstēšana, alglucerāze, parādījās ASV 1991. gadā. 1994. gadā oficiāli tika apstiprināts II paaudzes produkts Gošē slimības imiglicerāzes fermentu aizstājterapijai. Abas šīs zāles ir cilvēka glikocerebrosidāzes analogi, kas iegūti, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. Pašlaik vairāk nekā 2000 pacientu visā pasaulē pastāvīgi saņem enzīmu aizstājterapiju, lietojot alglucerāzi (ceredāzi ♠) vai imiglicerāzi (ceresime им) injekcijām. Pārveidotas β-glikocerebrosidāzes formas, ceredāze ♠ un ceresim ♠ ir īpaši izveidotas, lai mērķētu makrofāgu, lai katalizētu glikocerebrosīdu hidrolīzes procesu līdz glikozei un keramīdam.

Klīniskie panākumi ir dokumentēti ar sākotnējo devu 60 V / kg ik pēc 2 nedēļām. Ir pierādīts, ka šāda deva

samazina organomegālijas attīstību un bieži samazina iekšējo orgānu lielumu, samazina hematoloģiskās komplikācijas un uzlabo I tipa Gošē slimības pacientu dzīves kvalitāti.

Krievijā Gošē slimības enzīmu aizstājterapija sākās 1997. gadā. Šajā laikā 12 pacienti ar I tipa Gošē slimību saņēma preparātus no Genzyme (ceremonijas). Zāles deva bija 30 V / kg ķermeņa svara vienu reizi. Cerezyme injekcijas bērniem tika ievadītas reizi divās nedēļās. Pacientu novērojumi parādīja, ka 6 mēnešu laikā pēc fermentu aizstājterapijas sākšanas uzlabojās hematoloģiskie un viscerālie parametri, un ilgāka Ceresima lietošana pārtrauca slimības attīstību, samazināja kaulu pārmaiņu smagumu un būtiski uzlaboja pacientu dzīves kvalitāti. Fermentu aizstājterapijas trūkums ir ārkārtīgi augstās zāļu izmaksas.

Ģimenes ģenētiskā konsultēšana ģimenēm. Slimības pirmsdzemdību diagnoze balstās uz glikocerebrosidāzes fermenta aktivitātes noteikšanu korionu biopsijas paraugos, amnija šķidruma šūnās un augļa auklas asinīs.

Fabry slimība (difūzā angiokeratoma, Fabri Andersen slimība) pieder pie uzkrāšanās slimību grupas (tēzaurizmozes). Patoloģija pirmo reizi tika aprakstīta 1898. gadā.

Slimības biežums ir 1:40 000 vīriešu.

Slimības mantojuma veids ir recesīvs, saistīts ar X hromosomu. Fabry slimības gēns (α-GAL) tiek attēlots uz X hromosomas garās rokas pie Xq22 lokusa. Α-GAL gēnu spektra galīgā identifikācija vēl nav pabeigta: ir konstatētas vairāk nekā 160 gēnu mutācijas, un neviena no tām nav visizplatītākā.

Fabry slimība ir saistīta ar lizosomu enzīma a-galaktozidāzes (α-GAL), kas piedalās glikosfingolipīdu, galvenokārt globotriosilceramīda, metabolisma trūkumu.

(GL-3). Rezultātā GL-3 nav katabolizēts un uzkrājas organismā galvenokārt iekšējo orgānu audos un nieru, sirds un centrālās nervu sistēmas asinsvadu endotēlijā, izraisot pakāpenisku hroniskas nieru mazspējas, sirds un asinsvadu un cerebrovaskulāru traucējumu veidošanos, izraisot letālu iznākumu 40-50 gadu vecumā. gadiem

KLĪNISKAIS ATTĒLS UN DIAGNOSTIKA

Fabry slimība parasti ir tikai zēni. Pirmās slimības pazīmes parasti parādās 4-5 gadu vecumā, un tās raksturo periodiskas sāpes, galvenokārt roku un kāju jomā. Uzmanība tiek pievērsta samazinātajai svīšana bērniem (hipohidroze, anhidroze), ķermeņa temperatūras paaugstināšanās, slikta tolerance pret karstumu un aukstumu. Ar vecumu palielinās sāpīgo uzbrukumu biežums, intensitāte un ilgums; strauji samazinās tolerance pret fizisko aktivitāti, kas savukārt ievērojami pasliktina dzīves kvalitāti.

Priekšstundu un pubertātes periodu laikā parādās citu orgānu un sistēmu patoloģija: āda, kuņģa-zarnu trakts, sirds un asinsvadu, urīnceļu un centrālās nervu sistēmas. Parādās angiokeratomas, kas parasti atrodas ķermeņa apakšējā daļā (no nabas gredzena līdz ceļiem) un kurām ir dažādi izmēri. Bieži diagnosticēta radzenes un lēcas mākoņošanās. Kuņģa-zarnu trakta traucējumus raksturo slikta dūša, sāpes vēderā, caureja.

18-20 gadu vecumā un vecākos gados konstatētas paplašinātas vai hipertrofiskas kardiomiopātijas pazīmes, sirds aritmijas, stenokardijas lēkmes. Pacienti sūdzas par galvassāpēm un reiboni. Radinieki pievērš uzmanību pacientu rakstura iezīmju izmaiņām un viņu personiskajām īpašībām (depresija, uzbudināmība, neiecietība utt.). Iespējami agrīni. Hroniskas nieru mazspējas simptomi bieži prasa hemodialīzi. Varbūt dzirdes zuduma attīstība.

Pacientiem ar perifēro asiņu leikocītiem nosaka α-galaktozidāzes lizosomu enzīma (α-GAL) aktivitātes samazināšanos.

Kritēriji Fabry slimības diagnostikai:

• Parasti slimā bērna vīriešu dzimums;

• slimības izpausmes laiks - 4-5 gadi;

• dažādu izmēru angiokerātu klātbūtne, galvenokārt ķermeņa apakšējā daļā;

• atkārtoti sāpīgi uzbrukumi un dedzināšanas sajūta roku un kāju jomā;

• periodiska ķermeņa temperatūras paaugstināšanās;

• radzenes un lēcas mākonis;

• tolerances samazināšana pret treniņu stresu;

• neiecietība pret karstumu un aukstumu;

• kuņģa-zarnu trakta patoloģija (slikta dūša, sāpes vēderā, caureja);

• sirds un asinsvadu sistēmas traucējumi (paplašināta vai hipertrofiska kardiomiopātija, sirds aritmija, stenokardija);

• CNS patoloģija (galvassāpes, reibonis, insults, depresija);

• hroniskas nieru mazspējas attīstība;

• ļoti zems α-GAL lizosomu enzīmu aktivitātes līmenis perifērisko asiņu leikocītos.

Lielākā daļa problēma ar Fabry slimību atrodas šauru speciālistu (kardiologu, acu ārstu, nefrologu, psihourologu uc) uzraudzībā, kuriem ir hroniskas nieru mazspējas, stenokardijas, sirds ritma traucējumu, katarakta diagnozes.

Nesen arvien vairāk uzmanības tika pievērsta Fabry slimības ārstēšanai, pamatojoties uz cilvēka rekombinanto a-galaktozidāzes A ievadīšanu.

Efektīvi ģenētiskā konsultēšana ģimenēm. Šajā patoloģijā ir izstrādātas pirmsdzemdību diagnozes metodes (α-GAL aktivitātes noteikšana koriona biopsijas paraugos un augļa auklas asinīs).

88. nodaļa. GLYKOPROTEINOZY

Aspartilglukozaminūrija ir viena no iedzimtu uzkrāšanās slimību formām.

ETIOLOĢIJA UN PATOGENĒZE

Slimības attīstība ir saistīta ar fermenta deficītu, N-aspartilglukozaminidāzi, kas noved pie asparagliklukozamīnu uzkrāšanās lizosomās. Mutants enzīms zaudē savu aktivitāti un izraisa glikozes sparagīnu, galvenokārt asparagliklukozamīnu, uzkrāšanos šūnās. Slimības gēns atrodas 4q34-35 hromosomā, tajā ir deviņi eksoni un kopējais garums ir 13 kb. Slimība ir biežāka Somijas populācijā.

KLĪNISKAIS ATTĒLS UN DIAGNOSTIKA

Tā izpaužas pirmajā dzīves gadā ar trūciņām, biežām infekcijām, caureju. Klīniskās slimības izpausmes sāk skaidri izpausties starp 2-4 th dzīves gados, raksturīga lēni progresējoša garīgās atpalicības, slikti definēts funkcijas un gargoilizma vairākas dysostosis, sagging ādas zonām, atpaliek izaugsmi, vismaz - hepatomegālijai katarakta, macroglossia, aizsmakusi balss, pinnes, ādas paaugstināta jutība saules gaismai, hiperakutējamībai, neērtai gaitai, muskuļu hipotonijai, sirds un angiokeratomas bojājumiem. Attīstības aizkavēšanās var sasniegt nozīmīgas vērtības - pubertātes periodā var būt 5-6 gadus veca bērna bioloģiskais vecums. Pieaugušajā vecumā viņiem ir izteikts garīgais trūkums. Izmaiņas saistaudos izraisa sejas īpašību raupšanu, galvaskausa kaulu sabiezēšanu un osteoporozi. 5-6% pacientu attīstās hroniskas locītavu iekaisuma slimības.

Smadzeņu MRI nosaka balto un pelēkās vielas robežas un demielinizācijas pazīmes. Dzīves ilgums svārstās no 26 līdz 53 gadiem. Nāves cēloņi biežāk saistīti ar pneimoniju un abscesiem. Tam ir autosomāls recesīvais mantojuma veids.

Simptomātiska ārstēšana. Eksperimentālos apstākļos tika iegūta kaulu smadzeņu transplantācijas pozitīva ietekme.

Šindlera slimība ir iedzimta uzkrāšanās slimība, kas pieder pie glikoproteinozes klases.

ETIOLOĢIJA UN PATOGENĒZE

Slimību izraisa glikoproteīna katabolisma pārkāpums, jo fermenta a-N-acetilgalaktosaminidāzes gēns ir nepilnīgs. Slimības patoģenēzes gadījumā ir pārmērīga sialilētu un asialirovanilglikopeptīdu uzkrāšanās, kā arī glikosfingolipīdi un oligosaharīdi ar α-N0-acetilgalaktozamīna atliekām šūnās un audos. Slimības gēns atrodas 22q13.1-13.2 hromosomā

Ir 3 slimības veidi, kurus raksturo bērnības izpausme ar aizkavētu psihomotorisko attīstību, psihomotorā regresija, kam seko kortikālā akluma un kurluma attīstība un citi neiroloģiski traucējumi.

Tam ir autosomāls recesīvais mantojuma veids.

Ārstēšana nav attīstīta un ir simptomātiska.

89. nodaļa. CITAS LIZOSOMAS AKUMULĀCIJAS SLIMĪBAS

Wolvera slimība ir saistīta ar skābes lipāzes deficītu un holesterīna esteru un triglicerīdu uzkrāšanos ķermeņa audos. Slimībai ir autosomāls recesīvais mantojuma veids.

ETIOLOĢIJA, PATOGENĒZE, DIAGNOSTIKA

Slimības gēns atrodas 10q23.2-q23.3 hromosomā. Bieži vien novēro tikai 5% mutanta fermenta aktivitāti.

Vairumā gadījumu slimība izpaužas bērna dzīves pirmajos mēnešos ar atkārtotām vemšanas sitemēm, vēdera uzpūšanos, progresējošu hepatosplenomegāliju, steatoreju un retāk izkārnījumiem. Saistībā ir progresīva anēmija, trombocitopēnija, akantocitoze, kalcifikācija un virsnieru hiperplāzija, kas liecina par novēlotu agrīno attīstību. Bērni vairumā gadījumu mirst agrā bērnības periodā, bieži pirms 1. dzīves gada.

Holesterīna esteru slimību uzkrāšanās ir vieglāka Wolmana slimības forma, dažādās izpausmēs atšķiras no 1 mēneša līdz 23 gadiem hepatomegālijā, kas parasti progresē un izraisa aknu fibrozes attīstību. Dažreiz hepatomegālija var būt vienīgais slimības simptoms. Bieži novēro hiper-beta-lipoproteinēmiju un priekšlaicīgu aterosklerozi, retāk - barības vada svārstības, sāpes vēderā, dzelte un eozinofīlija. Agrīna ateroskleroze var būt smaga. Diagnoze tiek apstiprināta, nosakot skābes lipāzes zemo aktivitāti fibroblastu kultūrā, limfocītos un citos audos.

Līdz šim slimībai nav specifiskas terapijas. Tomēr holesterīna un apolipoproteīna B sintēzes nomākums

lietojot statīnu kombinācijā ar holestiramīnu un diētu, izņemot holesterīnu, ir pozitīva ietekme.

Slimības pirmsdzemdību diagnoze ir balstīta uz zema skābes lipāzes aktivitātes noteikšanu koriona villus kultūrā, kā arī uz koriona villus DNS genotipizēšanu.

ETIOLOĢIJA UN PATOGENĒZE

Pompes slimību vai II tipa glikogēna uzkrāšanās slimību izraisa skābā maltāzes enzīma (agrāk saukta par skābo a-glikozidāzi) trūkums, kas pieder pie lizosomu skābes D-glikozidāzes klases visos ķermeņa audos.

Vispārinātās formās ir normālas struktūras glikogēna uzkrāšanās sirds muskuļos (ar kardiomiopātiju attīstību), skeleta muskuļiem un aknu audiem.

Slimības gēns ir lokalizēts 17q25 hromosomā, tam ir 20 eksoni un liels garums ir aptuveni 20 kb. Slimībai ir autosomāls recesīvais mantojuma veids.

Vairumā gadījumu, ko raksturo miopātija. Līdztekus slimības agrīnai izpausmei bērnībā no bērnības var nokļūt pieaugušo periodā, slimības sākumu pieaugušo periodā.

Zīdaiņu (agrīnās izpausmes) forma ir vissmagākā slimības forma. Pacientiem ar progresējošu vājumu, hepatomegāliju, sirds lieluma palielināšanās (kardiomegālija). Bieži tiek novēroti kardiopulmonāri traucējumi, kas saistīti ar elpošanas muskuļu vājumu un kardiopulmonālo mazspēju. Dažos veidos skeleta muskuļu vājums ir ievērojami izteiktāks nekā sirds muskuļu vājums. Proksimālā miopātija ir biežāka.

Nepilngadīgajām formām vai „muskuļu variantam” raksturīga vēlākā izpausme (vēlu bērnībā vai jauniešu periodā) un vieglāks gaiss ar dominējošu skeleta muskuļu bojājumu. Hepatomegālija ir retāk sastopama un, retāk, macroglossia un kardiomegālija.

Pieaugušo formas raksturo debija ar vecumu no 20 līdz 50 gadiem, lēnām progresējoša proksimālā miopātija vai elpošanas mazspējas simptomi, ja nav kardiomegālijas. Muskuļu izmaiņas var atšķirties dažādās muskuļu grupās. Lielākajā daļā pacientu paaugstināta kreatīna fosfokināzes koncentrācija plazmā un aknu enzīmu aktivitāte tiek noteikta asinīs, īpaši pieaugušiem pacientiem.

Diagnozi apstiprina, nosakot skābes α-glikozidāzes (samazināšanās) aktivitāti muskuļu biopsijas paraugos, fibroblastu kultūrā, kā arī attīrītos asins limfocītos.

Pirmsdzemdību diagnoze ir balstīta uz α-glikozidāzes aktivitātes noteikšanu amniocītu kultūrā un koriona villi. DNS analīze apstiprina diagnozi.

Nav specifiskas ārstēšanas, tiek izstrādātas fermentu aizvietošanas procedūras. Pirmie eksperimenti (2. fāze) parādīja a-glikozidāzes rekombinanto formu efektivitāti, kas izolēta no transgēnu pērtiķu piena. Zāļu myozyme - myozyme (α-glikozidāze) lietoja devu 20 mg / kg.

Simptomātiska ārstēšana ir vērsta arī uz elpošanas un sirds funkciju saglabāšanu. Izmanto ogļhidrātu ierobežošanas diētu. Pompes slimību uzskata par gēnu terapijas kandidātu.

Neironal ceroid lipofuscinosis

Tā apvieno progresējošu neirodeģeneratīvu slimību grupu, kas atšķiras no citām līdzīgām slimībām, lipofusīna (vecuma pigmenta) uzkrāšanās smadzenēs un citos audos.

ETIOLOĢIJA UN PATOGENĒZE

Slimību etioloģiskie faktori ir attiecīgo gēnu mutācijas - CLN1, CLN2, CLN3, CLN4, CLN5, kas ir pamatā neironu ceroid lipofuscinosis sadalīšanai 5 veidos.

Slimības patoģenēzi izraisa primārā proteīna trūkums.

Pašlaik ir izveidots 4 veidu neironu ceroid lipofuscinosis gēnu lokalizācija.

Slimībai ir autosomāls recesīvais mantojuma veids.

KLĪNISKAIS ATTĒLS UN DIAGNOSTIKA

Pirmo trīs slimību tipu galvenās pazīmes ir krampji, psihomotorās attīstības traucējumi, aklums, agrīna nāve.

Izpausmes ziņā tiek izdalītas progresēšanas, neirofizioloģisko un morfoloģisko datu, infantilās un vēlīnās zīdaiņu formas, kas raksturīgas bērnu patoloģijai, kā arī nepilngadīgo (Batten slimība) un pieaugušo klīniskās slimības formas, kā arī diezgan liels skaits netipisku formu, kas apvieno 10-20% pacientu ar t neironu lipofuscinoze. Infantile (Santaavuori-Haltia slimība) un vēlu zīdaiņu (vai Jansky-Bilshovsky slimības) formas parādās bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 4-4,5 gadiem.

Nepilngadīgo un pieaugušo formas raksturo klīniskais polimorfisms un plašs slimības sākuma vecums - no 4 līdz 10 gadiem, pieaugošs redzes samazinājums, kas noved pie akluma, pazeminātas kognitīvās funkcijas. Progresīvā demence parādās pēc 4-7 gadiem. 15-20 gadu vecumā parādās krampji, un sākumā krampji sākas ar smagu slimības gaitu un tā straujo progresēšanu. Kustības traucējumi, kas parādās 15-18 gadu vecumā, ir dažādi: ekstrapiramidāls (stingrība, distonija), piramīdas traucējumi, ataksija, motoru attīstības pakāpeniska regresija. Pēc dažiem gadiem pacienti vairs nedarbojas. Mioklonijas ir mazāk izplatītas. Kardiomiopātiju attīstība ir raksturīga nepilngadīgo patoloģijas formām. Pastāv zināmi mutāciju veidi, kas izraisa smagāku slimības gaitu. Pieaugušo formu (Koufs slimību) raksturo redzes traucējumu trūkums (sākas 30 gadu vecumā), tomēr pacientiem rodas sejas diskinēzijas un miokloniskie krampji. Dažreiz izpausmi parāda psihozes klīniskais priekšstats. Nāve notiek pēc 30-40 gadiem.

Netipiskas formas raksturo vēlāka parādīšanās, to var papildināt tīklenes patoloģija, demence un krampji.

Smadzeņu MRI ir svarīga diagnozei, kurā konstatēta smadzeņu un smadzeņu atrofija, blīvuma samazināšanās.

smadzeņu vielas talamā un bazālajā ganglijā. Atšķirīgas izmaiņas parasti rodas, ja slimības ilgums pārsniedz 4 gadus.